In-vivo-Nachweis einer mikrostrukturellen Hypo

Molekulare Psychiatrie (2023)Diesen Artikel zitieren

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Details zu den Metriken

Das 22q11.2-Deletionssyndrom oder 22q11.2DS ist ein genetisches Syndrom, das mit einer hohen Rate an Schizophrenie und Autismus-Spektrum-Störungen sowie weit verbreiteten strukturellen und funktionellen Anomalien im gesamten Gehirn einhergeht. Experimentelle Tiermodelle haben neuronale Konnektivitätsdefizite, z. B. eine verringerte Axonlänge und Komplexität der Axonverzweigung, als primären Mechanismus identifiziert, der der atypischen Gehirnentwicklung bei 22q11.2DS zugrunde liegt. Es ist jedoch noch unklar, ob Defizite in der axonalen Morphologie auch bei Menschen mit 22q11.2DS beobachtet werden können. Hier bieten wir eine beispiellose In-vivo-Charakterisierung der Mikrostruktur der weißen Substanz bei Teilnehmern mit 22q11.2DS (12–15 Jahre) und solchen mit typischer Entwicklung (8–18 Jahre) unter Verwendung eines maßgeschneiderten Magnetresonanztomographen, der empfindlich auf die axonale Morphologie reagiert. Eine Vielzahl von Diffusions-MRT-Metriken werden extrahiert, um mikrostrukturelle Profile der typischen und atypischen Entwicklung der weißen Substanz darzustellen und neue Beweise für Konnektivitätsunterschiede bei Personen mit 22q11.2DS zu liefern. Eine kürzlich durchgeführte groß angelegte Konsortialstudie zu 22q11.2DS identifizierte eine höhere Diffusionsanisotropie und eine verringerte Gesamtdiffusionsmobilität von Wasser als charakteristische mikrostrukturelle Veränderungen der weißen Substanz bei Personen in einem breiten Altersbereich (6–52 Jahre). Wir beobachteten ähnliche Ergebnisse in den in dieser Studie einbezogenen Trakten der weißen Substanz und identifizierten zusätzlich Defizite in der axonalen Morphologie. In Kombination mit Messungen des reduzierten Traktvolumens stützt dies die Hypothese, dass eine abnormale mikrostrukturelle Konnektivität in 22q11.2DS durch dicht gepackte Axone mit unverhältnismäßig kleinen Durchmessern verursacht werden könnte. Unsere Ergebnisse liefern Einblicke in den In-vivo-Phänotyp der weißen Substanz von 22q11.2DS und fördern die weitere Untersuchung gemeinsamer Merkmale bei neurologischen Entwicklungsstörungen und psychiatrischen Störungen.

Das 22q11.2-Deletionssyndrom (22q11.2DS) wird durch eine Mikrodeletion von 1,5 bis 3 MB auf Chromosom 22 verursacht [1]. Es ist die häufigste pathogene Kopienzahlvariante (CNV) mit einer geschätzten Prävalenz von 1 bei 2000–6000 Lebendgeburten [2]. 22q11.2DS beeinträchtigt die neurologische Entwicklung in mehreren Systemen und führt zu Herzfehlbildungen, Gesichtsdysmorphologie, Immunschwäche und Krampfanfällen/Epilepsie sowie zu einem deutlich erhöhten Risiko für neurologische Entwicklungsstörungen und psychiatrische Störungen, einschließlich Lernbehinderung, ASD, ADHS, Entwicklungskoordinationsstörung usw Schizophrenie [3,4,5]. Das Auftreten dieses Syndroms weist eine sehr unterschiedliche Ausprägung auf, bietet jedoch möglicherweise eine einzigartige Gelegenheit, markante Merkmale zu charakterisieren, die auch bei Personen mit komplexen, idiopathischen Erkrankungen wie Schizophrenie auftreten [6].

Genetische, postmortale und bildgebende Untersuchungen an Schizophreniepatienten haben gezeigt, dass eine abnormale funktionelle Integration und Störungen der strukturellen Konnektivität der weißen Substanz Schlüsselmerkmale der Neuropathologie in diesem Krankheitszustand sind [7,8,9]. Schizophrenie hat jedoch dieselben Symptome und Merkmale wie viele andere neurologische Entwicklungsstörungen und psychiatrische Störungen. Dadurch wird ein krankheitsspezifischer Phänotyp in Frage gestellt, der mithilfe von In-vivo-Technologien gemessen werden kann. 22q11.2DS gilt seit langem als wichtiges genetisches und entwicklungsbezogenes Modell für Schizophrenie, da bis zu 20–40 % der Personen mit 22q11.2DS davon betroffen sind [3]. Durch einen Genotyp-First-Ansatz sind nun neue Erkenntnisse darüber möglich, wie 22q11.2DS mit prominenten Gehirnphänotypen zusammenhängt, selbst bei einer kleinen Anzahl von Individuen [10].

Die neuronale Konnektivität wurde als Schlüsselfaktor in der Neurobiologie von 22q11.2DS identifiziert [11]. Mithilfe experimenteller Tiermodelle wurden Störungen der zellulären Energieproduktion mit neuronalen Defiziten in Verbindung gebracht, wie z. B. einer verminderten Proliferation und einer veränderten Morphologie von Axonen, Dendriten und Synapsen [12, 13]. Dies führt wiederum zu einer geringeren Konnektivität der Fernbahnen der weißen Substanz und einer beeinträchtigten Synchronität der neuronalen Aktivität [14]. Die Entwicklung der weißen Substanz für eine optimale Gehirnkommunikation erfordert die komplexe Koordination neuronaler und glialer Zelltypen, um das Timing und die Synchronität von Aktionspotentialen im gesamten Gehirn genau abzustimmen [15]. Dazu gehören subtile Variationen in der axonalen Morphometrie und Packung [16], Myelinisierung [17], synaptischen Dichten und neurochemischen Mediatoren. Ein besseres Verständnis der atypischen Konnektivität in der weißen Substanz erfordert daher eine eingehende Bewertung der Faktoren, die zu den in Humanstudien beobachteten Trends beitragen könnten.

Die Diffusions-MRT (dMRT) ist die einzige bildgebende Methode, die sowohl die strukturelle Konnektivität als auch die Mikrostruktur von Trakten der weißen Substanz in vivo untersuchen kann. DMRI spiegelt die Diffusion von Wassermolekülen auf der Mikrometer-Längenskala wider [18, 19]; Somit fungiert Wasser als In-vivo-Sonde, die durch Zellmembranen und lokale Faserarchitektur aufgebaute Hindernisse erkennt, die weit unter der räumlichen Auflösung der MRT liegen [19, 20]. Am häufigsten wird die Diffusionstensor-Bildgebung (DT-MRT) verwendet, um die Integrität oder Morphologie der weißen Substanz zu parametrisieren [21]. DT-MRT kann in relativ kurzer Scanzeit erstellt werden und wurde umfassend bei 22q11.2DS [22], typischer Entwicklung [23] und Schizophrenie [9, 24] untersucht. Die am häufigsten verwendeten Metriken, fraktionierte Anisotropie (FA) und mittlere Diffusivität (\(\bar D\)), wurden mit regionalen Variationen in der Mikrostruktur in Verbindung gebracht, die zuvor mit Myelinisierung, Axondichte und Kohärenz in Verbindung gebracht wurden. Insbesondere ergab eine kürzlich durchgeführte groß angelegte DT-MRI-Konsortiumsstudie an mehreren Standorten, dass die FA bei Personen mit 22q11.2DS im Vergleich zu alters- und geschlechtsangepassten Kontrollpersonen in den meisten WM-Regionen höher war, während die Diffusivitätsmessungen durchweg niedriger waren [22]. ]. Diese Studie bietet einen bemerkenswerten Maßstab für die Forschung zu 22q11.2DS; Diese Unterschiede standen jedoch im Gegensatz zu früheren Beobachtungen bei Schizophrenie. Patienten mit Schizophrenie haben schwere und weit verbreitete FA-Defizite [9]. Dies führt zu dem Rätsel, dass sowohl positive als auch negative Veränderungen der FA mit einer solchen direkten Überschneidung von Symptomen und Merkmalen verbunden sein könnten.

Herkömmliche DT-MRT-Metriken reagieren empfindlich auf eine Vielzahl biophysikalischer Prozesse in der Gewebemikrostruktur, es mangelt ihnen jedoch deutlich an Spezifität [25]. Diese Einschränkung kann nun überwunden werden, indem ungewöhnlich hohe Diffusionsgewichtungen genutzt werden, die erst seit kurzem durch die Entwicklung maßgeschneiderter ultrastarker MRT-Gradienten für die menschliche Neurobildgebung verfügbar sind [26, 27]. Bei so starken Diffusionsgewichtungen (dh hohen b-Werten) wird das dMRI-Signal durch Beiträge von Wasser innerhalb zellulärer Kompartimente wie Axon- oder Gliafortsätzen dominiert [28]. Ultrastarke Gradienten treiben die Entwicklung biophysikalischer Diffusionsmodelle im Gewebe voran, die die Quantifizierung wichtiger zellulärer Merkmale wie axonaler Durchmesser, Dichten und Orientierungsdispersion in vivo versprechen [29, 30].

Hier präsentieren wir eine detaillierte Charakterisierung der Mikrostruktur der weißen Substanz sowohl bei sich typischerweise entwickelnden als auch bei 22q11.2DS-Teilnehmern unter Verwendung ultrastarker Gradienten und einer umfangreichen mehrschaligen dMRT-Aufnahme, einschließlich B-Werten bis zu 6000 s/mm2. Auf diese Weise führten wir eine multiparametrische Analyse durch, um neue Einblicke in die mikrostrukturellen Eigenschaften zu gewinnen, die der gestörten axonalen Morphologie zugrunde liegen, und um frühere Beobachtungen der Hypokonnektivität der weißen Substanz in 22q11.2DS besser zu beschreiben. Die Ergebnisse liefern Einblicke in 1) die Entwirrung mikrostruktureller Konnektivitätsunterschiede in der weißen Substanz des Gehirns bei 22q11.2DS im Vergleich zu typischen sich entwickelnden Teilnehmern und 2) die Feststellung der Sensitivität und Spezifität von In-vivo-dMRT gegenüber zugrunde liegenden biophysikalischen Signaturen der Hypokonnektivität in der weißen Substanz.

An dieser Studie nahmen 92 Kinder mit typischer Entwicklung (TD) (Altersspanne: 8–18 Jahre, 49 F / 43 M) und 9 Kinder mit 22q11.2DS (Altersspanne: 11,8 bis 15,2, 7 F / 2 M) teil (siehe Tabelle). 1 für vollständige demografische Informationen). Aus der TD-Gruppe wurde eine Untergruppe von Kindern basierend auf Alter und Geschlecht (n = 22, Altersspanne: 12,0–15,5, 14 F / 8 M; alters- und geschlechtsangepasste Gruppe, ASM) für den Gruppenvergleich mit Kindern mit ausgewählt 22q11.2DS. Die Ethikkommission der Cardiff University School of Psychology genehmigte die Datenerfassungsverfahren für die TD-Gruppe, und jeder Teilnehmer und/oder seine Eltern oder Erziehungsberechtigten gaben eine schriftliche Einverständniserklärung ab. TD-Teilnehmer wurden aus der Gegend von Cardiff rekrutiert und untersucht, um schwerwiegende neurologische Störungen wie Epilepsie auszuschließen. Teilnehmer mit 22q11.2DS wurden aus der Studie „Experiences of CHildren with cOpy (ECHO) Number Variants“ an der Universität Cardiff (https://bit.ly/Cardiff-Echo-Study) rekrutiert [31]. Die ECHO-Studienprotokolle wurden vom NHS Wales Research Ethics Committee und die Bildgebungsverfahren des Gehirns vom Ethics Committee der Cardiff University School of Medicine genehmigt. Im Rahmen der ECHO-Studie wurden 22q11.2DS-Teilnehmer einer umfassenden psychiatrischen, entwicklungsbezogenen und kognitiven Beurteilung unterzogen, einschließlich einer IQ-Beurteilung mithilfe der Weschler Abbreviated Scale Intelligence (WASI-II [32]). Die ASM-Kontrollgruppe führte außerdem einen verkürzten 2-Subtest-WASI durch, um einen normativen Bezugspunkt für die IQ-Werte festzulegen. 22q11.2DS lieferte auch Informationen über soziale Kommunikationsschwierigkeiten, die auf ASD hinweisen, aus dem Social Communication Questionnaire (SCQ [33]), und psychiatrische Interviews wurden mithilfe des Child and Adolescent Psychiatric Assessment (CAPA [34]) durchgeführt. Anfalls- und Medikamentenanamnese wurden anhand von Fragebögen der Eltern ermittelt [35]. Ein Kind hatte in der Vorgeschichte Fieberkrämpfe, es wurden jedoch keine weiteren Anfälle oder die Einnahme von Psychopharmaka/Epilepsiemedikamenten gemeldet. Alle Teilnehmer durchliefen das gleiche Vor-Scan-Verfahren, das ein persönliches Screening auf MRT-Sicherheit und einen Übungsscan in einem MRT-Simulator umfasste.

Alle Bilddaten wurden mit einem 3-T-Connectom-Scanner (Siemens Healthcare, Erlangen, Deutschland) mit 300 mT/m-Gradienten und einer 32-Kanal-Hochfrequenzspule (Nova Medical, Wilmington, MA, USA) am Cardiff University Brain Research Imaging Center erfasst (KUBRIC).

T1-gewichtete anatomische Bilder wurden mithilfe einer MP-RAGE-Sequenz (3D Magnetization Prepared Rapid Gradient Echo) mit den folgenden Parametern erfasst: Echozeit von 2 ms, Wiederholungszeit von 2300 ms, Zeit bis zur Umkehrung von 857 ms und Flipwinkel von 9 °. Das Sichtfeld betrug 256 × 256, die Bildmatrix 256 × 256, mit 192 Schichten von 1 mm Schichtdicke. Die gesamte Scanzeit betrug 5 Minuten und 32 Sekunden.

dMRT-Daten wurden mithilfe einer diffusionsgewichteten EPI-Sequenz mit mehreren Schalen erfasst. Die Bilder deckten das gesamte Gehirn mit einem Sichtfeld von 220 × 220 mm, einer Bildmatrix von 110 × 110 und 66 Schichten mit einer Schichtdicke von 2 mm ab. dMRT wurden unter Verwendung der Stejskal-Tanner-Sequenz mit einer Phasenkodierungsrichtung von anterior nach posterior, mit einer Echozeit von 59 ms, einer Wiederholungszeit von 3000 ms und mit einer Diffusionsgewichtungsgradiententrennung ∆ = 23,3 ms und einer Dauer von δ = erfasst 7 ms. Die Daten wurden bei fünf verschiedenen b-Werten erfasst: b = 500, 1200, 2400, 4000 und 6000 s/mm2; mit 30 und 60 nichtkollinearen Richtungen, die für b ≤ 1200 s/mm2 bzw. b ≥ 2400 s/mm2 verwendet werden [36]. Bei der maximalen Diffusionsgewichtung betrug die Gradientenamplitude 285,6 mT/m. Darüber hinaus wurden 14 nicht diffusionsgewichtete Bilder gleichmäßig über das Protokoll verteilt. Zur Korrektur der EPI-Verzerrung wurde ein zusätzliches Volumen mit umgekehrter Phasenkodierung aufgenommen. Die gesamte dMRT-Scanzeit betrug 16 Minuten und 14 Sekunden.

Die folgenden Vorverarbeitungsschritte wurden verwendet, um thermisches Rauschen und Bildartefakte zu reduzieren: Bildentrauschung [37], Korrektur der Signaldrift [38], Bewegungs-, Wirbelstrom- und Suszeptibilitäts-induzierte Verzerrungskorrektur [39], Gradienten-Nichtlinearitäten, Gibbs-Ringing [40] und Ausreißer-Ablehnung [41]. Die Vorverarbeitungspipeline wurde in MATLAB (The MathWorks, Natwick, MI, USA) implementiert und basierte auf Open-Source-Softwarepaketen von MRtrix [42] und FSL [43].

Es besteht wenig Konsens darüber, welche dMRT-Metrik die empfindlichste oder spezifischste Charakterisierung der biophysikalischen Eigenschaften der weißen Substanz liefert. In dieser Arbeit verwenden wir einen integrativen Ansatz, anstatt uns auf eine einzelne Analysestrategie zu konzentrieren, und untersuchen eine große Anzahl unterschiedlicher Modelle im gesamten Merkmalsraum der dMRT (einschließlich Regimen mit niedrigem, mittlerem und hohem B-Wert). Dazu gehören (i) DT-MRT, (ii) Diffusions-Kurtosis-Bildgebung (DK-MRT), (iii) die rotationsinvarianten sphärischen Momente des Signals bei verschiedenen b-Werten (d. h. sphärische Harmonische) und (iv) die Biophysik Standardmodell (BSM) [29]. Einen umfassenden Überblick über die einzelnen Metriken, die aus diesen Modellen abgeleitet und in dieser Studie verwendet werden, finden Sie in Suppl. Abschnitt: Beschreibungen quantitativer Diffusionsmetriken. Kurz gesagt beziehen wir uns auf die folgenden Kennzahlen. DT-MRT umfasst fraktionierte Anisotropie (FA), mittlere Diffusionsfähigkeit (\(\bar D\)), radiale Diffusivität (\({{{{{{{\mathrm{D}}}}}}}_ \bot\ )) und axiale Diffusivität (\({{{{{{{\mathrm{D}}}}}}}}_\parallel\)). DK-MRT umfasst mittlere Kurtosis (\({{{\bar{\mathrm K}}}}\)), radiale Kurtosis (\({{{{{{{\mathrm{K}}}}}}}} _ \bot\)) und axiale Kurtosis (\({{{{{{{\mathrm{K}}}}}}}}_\parallel\)). Die sphärischen Harmonischen umfassen den sphärischen Mittelwert bei niedrigem b (\(\dot S_\mu \left( {b = 500} \right)\), den sphärischen Mittelwert bei hohem b (\(\dot S_\mu \left( { b = 6000} \right)\)), sphärische Varianz bei Low-b (\(\dot S_\sigma \left( {b = 500} \right)\), sphärische Varianz bei High-b, (\(\ dot S_\sigma \left( {b = 6000} \right)\)). Das BSM umfasst den intrazellulären Signalanteil (f), parallele intrazelluläre Diffusionsfähigkeit (Dc), parallele und senkrechte extrazelluläre Diffusionsfähigkeit (\(D_e^\parallel , D_e^ \bot\)) und Orientierungsausrichtung (κ). Darüber hinaus wird die Präzision einzelner Metriken in einem Simulationsexperiment evaluiert; siehe Suppl. Abschnitt Präzision von Diffusionsmetriken.

Der MRT-Scanner Connectom 3 T ist ein einzigartiges Forschungsinstrument, das weltweit nur an vier Standorten verfügbar ist. Dieser Scanner ermöglichte einen Versuchsaufbau, der auf die Morphologie des Axons, wie z. B. den Durchmesser, reagiert. siehe Suppl. Abschnitt Empfindlichkeit gegenüber Axonmorphologie. Die Kombination aus starken Gradienten (300 mT/m gegenüber 40–80 mT/m bei klinischen Scannern) und kurzer Dauer des Diffusionsgradienten führt zu einer beispiellosen Empfindlichkeit gegenüber dem inneren Axondurchmesser. Leider bleibt die direkte Messung von Axondurchmessern mittels dMRT aufgrund langer Scanzeiten, die in gefährdeten Kohorten möglicherweise nicht erreichbar sind, eine Herausforderung. Allerdings wird der Axondurchmesser zum ersten Mal in den dMRT-Daten kodiert, die aufgrund der Verwendung ultrastarker Gradienten bei hohen b-Werten gemessen werden.

dMRT-Metriken reagieren empfindlich auf eine Vielzahl mikroskopischer Komponenten, wie z. B. axonale Dichte und Packung, Faserorientierungsdispersion innerhalb des Voxels, Membranpermeabilität und Myelinisierung; Einem einzelnen Messwert wie FA fehlt jedoch die Spezifität für ein bestimmtes Merkmal der Mikrostruktur der weißen Substanz. Für eine spezifischere Interpretation sind zusätzliche Informationen erforderlich, die Erfassung großer Mengen komplexer dMRT-Daten wird jedoch schwierig zu analysieren. Um dies zu überwinden, haben wir eine Dimensionsreduktionstechnik angewendet, um verborgene Strukturen oder latente Variablen aufzudecken, die gemeinsame biophysikalische Merkmale in den beobachteten Daten aggregieren und eine spezifischere Interpretation ohne die statistischen Einschränkungen eines biophysikalischen Modells ermöglichen. Dieser Ansatz ist besonders leistungsstark, da er nicht durch die potenzielle Korrelation zwischen Metriken oder Redundanz behindert wird, die auch bei der dMRT vorhanden ist.

Eine Hauptkomponentenanalyse (PCA) wurde verwendet, um die latente Struktur in Schätzungen der gesamten weißen Substanz zu identifizieren [44]. Zum Trainieren des Modells wurde die gesamte TD-Kohorte (n = 92) verwendet. Die Eignung der Datenerfassung wurde mithilfe eines Kaiser-Meyer-Olkin-Tests (KMO) und des Bartlett-Tests auf Sphärizität beurteilt. Mithilfe einer Parallelanalyse wurde die optimale Anzahl an Hauptkomponenten ausgewählt. Wir haben eine schräge Matrixrotation verwendet, um die Korrelation der zugrunde liegenden biophysikalischen Komponenten zu ermöglichen, da dies wahrscheinlich biologisch am plausibelsten ist. Die Belastungen pro Hauptkomponente wurden verwendet, um eine zusammengesetzte Gesamtsumme oder PCA-Komponentenbewertung zu berechnen.

Die digitale Gehirnextraktion wurde mit dem FSL Brain Extraction Tool (BET) [43] und anschließend mit dem FSL Segmentation Tool (FAST) [45] durchgeführt, bei dem drei Gewebetypen, nämlich CSF, WM und GM, segmentiert wurden. Darüber hinaus wurde eine automatisierte Traktsegmentierungssoftware (TractSeg) verwendet, um elf Fasertrakte der weißen Substanz unter Verwendung der b = 6000 s/mm2-Schale für jeden Teilnehmer zu extrahieren [46]. Auf die Traktauswahl wurde aus früheren entwicklungsbezogenen Neuroimaging-Studien mit dMRT verwiesen [23]. Für diese Studie umfassen diese Assoziationsbahnen: Arcuate Fasciculus (AF), Cingulum (CG), inferiorer fronto-occipitaler Fasciculus (IFO), inferiorer longitudinaler Fasciculus (ILF), superiorer longitudinaler Fasciculus (SLF) und uncinatus Fasciculus (UF); Kommissurbahnen: Genu (GCC), Körper (BCC) und Splenium (SCC) des Corpus callosum; und Projektionsbahnen: Kortikospinaltrakt (CST), optische Strahlung (OR). Alle Traktrekonstruktionen waren bilateral, mit Ausnahme der interhemisphärischen Projektionen des Corpus callosum; siehe Suppl. Abb. 1.

Das Volumen jedes segmentierten Faserwegs wurde geschätzt, indem unter Verwendung der zugehörigen Stromlinien eine Traktdichtekarte erstellt wurde [47] und dann die Gesamtzahl der Voxel gezählt wurde, in denen Stromlinien beobachtet wurden. Das nominale Traktvolumen wurde auf das Gesamthirnvolumen normalisiert, um Unterschiede in der Gehirngröße auszugleichen. Da jede einzelne Stromlinie stark anfällig für thermisches Rauschen ist, ist die Schätzung der Volumenquantifizierung für Faserwege mit hohem Oberfläche-Volumen-Verhältnis möglicherweise weniger genau. Für unsere Kohorte beträgt die minimal erkennbare Effektgröße 10 bis 20 % (vgl. Suppl. Abschnitt Tract Volume Quantification, Suppl. Abb. 2). Daher ist die Empfindlichkeit der Technik grundsätzlich auf relativ große Veränderungen in der typischen und/oder atypischen Entwicklung beschränkt.

Die Schätzung der BSM-Parameter auf Voxelebene ist aufgrund der geringen Präzision und Entartung des Modells bei einem so niedrigen Signal-Rausch-Verhältnis (SNR) eine Herausforderung, d. h. für ein Signal sind mehrere Lösungen möglich [48]. Durch die Anwendung eines neuartigen Ansatzes zur Mittelung der (rotationsinvarianten) sphärischen Momente innerhalb von Traktsegmenten vor der Modellanpassung konnten wir jedoch das SNR unserer Daten und damit die Zuverlässigkeit der BSM-Parameterschätzungen steigern und so eine genauere und präzisere Schätzung ermöglichen biophysikalische Modellierung. Beachten Sie, dass die Krümmung von Trakten die Modellparameter nicht beeinflusst, da sie aus den rotationsinvarianten sphärischen Momenten des Signals abgeleitet werden.

Konkret haben wir die rotationsinvarianten sphärischen Momente jedes einzelnen Trakts auf zwanzig äquidistant beabstandete Knoten der zugehörigen Mittellinie projiziert. Diese interne Strategie wurde in MATLAB umgesetzt, inspiriert von Traktometriemethoden wie der AFQ-Toolbox und anderen [49, 50]. Jede Mittellinie wurde berechnet, indem ein dreidimensionaler Spline durch äquidistant beabstandete Stichprobenpunkte von 10.000 Stromlinien angepasst wurde, die ein einzelnes Bündel bildeten [49]. Die intrinsischen Herausforderungen der Glasfaserverfolgung, z. B. Störverbindungen, könnten sich in dieser Analyse weiter ausbreiten [51]. Daher wurde eine Qualitätskontrolle mittels visueller Inspektion der Mittelliniengeometrie und -positionierung durchgeführt. Daraus haben wir festgestellt, dass der Körper des Corpus callosum (BCC) aufgrund von Stromlinien, die in falsche Richtungen verlaufen, wenig robust ist. Der BCC wurde aus nachfolgenden Vergleichen von 22q11.2DS-Teilnehmern entfernt. Darüber hinaus wurden metrische Profile entlang des Trakts für alle Probanden angepasst, um unterschiedliche Traktlängen und Kopfgrößen durch eine lineare Übersetzung und Neuskalierung der Knoten zu berücksichtigen.

Über Alterseffekte der dMRT wird in der Literatur ausführlich berichtet und wir nutzen diese Analyse, um die Empfindlichkeit der PCA-Technik zu ermitteln. Die Zusammenhänge zwischen Alter und PCA-Scores/individuellen Metriken innerhalb ausgewählter Gebiete wurden anhand der Anpassungsgüte sowohl für lineare (Alter) als auch quadratische (Alter 2) Modelle bewertet, wie in der Literatur für Entwicklungskohorten angegeben [23]. Unter Verwendung des korrigierten Akaike-Informationskriteriums (AIC) zum Vergleich linearer und quadratischer Modelle fanden wir keine statistischen Belege, die das komplexere (d. h. quadratische) Modell für diesen Altersbereich motivieren würden. Daher wurden alle Altersassoziationen für PCA-Scores/individuelle Messwerte in der gesamten weißen Substanz und den Trakten mithilfe eines einfachen linearen Regressionsmodells für das Alter bewertet. Modellstatistiken für jeden Vergleich mit dem Alter werden als r2 und nicht standardisierter β-Koeffizient angegeben. Das statistische Signifikanzniveau (p ≤ 0,035) wird mithilfe des Benjamini-Hochberg-Verfahrens bestimmt, um die Falscherkennungsrate (FDR) in dieser Studie zu kontrollieren [52]. Die vorhergesagten Metrikwerte wurden mithilfe der Regressionsgleichung für die jüngsten (8 Jahre) und ältesten (18 Jahre) Teilnehmer berechnet. Der Unterschied in den vorhergesagten metrischen Werten wurde verwendet, um Alterseffekte in der TD-Gruppe zu veranschaulichen.

Die standardisierte Effektgröße wurde zwischen alters- und geschlechtsangepassten Kontrollpersonen (ASM) und 22q11.2DS-Teilnehmern berechnet. Hier geben wir Hedge's g an, das Verzerrungen korrigiert, die aufgrund kleiner Stichprobengrößen auftreten können [53]. Das statistische Signifikanzniveau beträgt p ≤ 0,011 nach FDR-Korrektur. Für unabhängige Gruppenvergleiche werden die t-Statistik und die Freiheitsgrade df(N-1) angegeben. Merkmalsextraktion und statistische Analysen wurden mit R v3.4.1 (Single Candle) [54] und MATLAB durchgeführt.

Eine PCA-Analyse wurde durchgeführt, um latente Merkmale zu charakterisieren, die in dMRT-Daten der Mikrostruktur der weißen Substanz vorhanden sind, Abb. 1. Eine parallele Analyse der gesamten weißen Substanz ergab, dass drei Komponenten (hier als „Biophysikalische Hauptkomponenten“ oder BPCs bezeichnet) aus elf dMRI-Metriken angemessen waren um die Daten zu erklären, die zusammen 91 % der Gesamtvarianz in der weißen Substanz erklären. Eine parallele Analyse wurde auch auf einzelne Traktate angewendet und bestätigte erneut drei Komponenten mit denselben Variablengruppen. Die Eignung der Datenerfassung wurde durch die KMO-Statistik, KMO = 0,68, und Bartletts Sphärizitätstest, x(55) = 2005, p < 0,05, verifiziert. Tabelle 2 zeigt die standardisierten Komponentenbelastungen jeder Metrik nach schräger Drehung.

Die BPC-Werte korrelieren mit dem Alter in der gesamten weißen Substanz. Punkte werden für alters- und geschlechtsangepasste Kontrollpersonen (gefüllte Kreise) und 22q11.2DS-Teilnehmer (gefüllte Quadrate) hervorgehoben. Die schwarze Linie stellt die lineare Regression nur für die TD-Gruppe dar (mit gestrichelten 95 %-Konfidenzintervallen). b Nominalwerte werden berechnet für 1) Schätzungen aus der linearen Regression für die jüngsten (8 Jahre) und ältesten (18 Jahre) TD-Teilnehmer und 2) gemessene BPC-Werte von ASM- und 22q11.2DS-Teilnehmern. Das Sternchen bezeichnet die Signifikanz zwischen den Gruppenmitteln (∗p < 0,05, ∗∗p < 0,001).

Die Untersuchung der Beladungsmatrix ergab, dass jede der drei BPCs eine bestimmte biophysikalische Dimension mikrostruktureller Merkmale in der weißen Substanz erfassen kann, was durch hohe Komponentenbeladungen für Gruppen von Variablen angezeigt wird (> 0,5; Abb. 2). Hier führen wir Bezeichnungen ein, um die hervorstechendsten und einheitlichsten Eigenschaften der einzelnen, beobachtbaren Metriken darzustellen, die zu jeder Komponente beitragen. Dies sind: intrazelluläres Signal, extrazelluläre Mobilität und Gewebekomplexität.

a Für jedes BPC werden die höchsten Metrikladungen angezeigt. b Balkendiagramme werden mit linearen Regressionsstatistiken für die gesamte weiße Substanz kodiert. Die Farbintensität ist die Effektgröße (r2); Die Balkenlänge ist die prozentuale Differenz der metrischen Schätzungen aus der linearen Regression für die jüngsten (8 Jahre) und ältesten (18 Jahre) TD-Teilnehmer. c Dreiecksdiagramme sind die gleichen Statistiken für einzelne Traktate der weißen Substanz. Dreiecke werden für Assoziations- und Projektionsbahnen durch die linke (L) und rechte (R) Hemisphäre unterteilt. Die Kommissuralbahnen erstrecken sich über beide Hemisphären und sind nicht geteilt. Prozentuale Unterschiede werden durch den Maßstabsbalken angezeigt, wobei ein maximaler Unterschied von 25 % erreicht wird. Die Ausrichtung des Dreiecks, also nach oben oder unten, weist auf positive bzw. negative Assoziationen mit dem Alter hin. Dreiecke, die keine statistische Signifikanz haben, werden weggelassen.

Die erste Komponente, das intrazelluläre Signal, erfasste 31 % der Varianz in den Daten und wurde am stärksten durch FA, \(\dot S_\mu \left( {b = 6000} \right)\), \(\dot S_\sigma \left( {b = 500} \right)\), \(\dot S_\sigma \left( {b = 6000} \right)\). FA ist im Allgemeinen unspezifisch und wurde mit vielen Gewebeeigenschaften in Verbindung gebracht [25]; in Kombination mit High-b (\(\dot S_\mu \left( {b = 6000} \right)\), \(\dot S_\sigma \left( {b = 6000} \right)\) ) und \(\dot S_\sigma \left( {b = 500} \right)\) ist das resultierende Merkmal selektiver für intrazelluläre Signale. Dies ist teilweise auf Diffusionsgewichtungen bei hohen b-Werten (b = 6000 s/mm2) zurückzuführen, die dazu dienen, Signale aus der extrazellulären Matrix zu unterdrücken. Eine ausführliche technische Diskussion über das Zusammenspiel von sphärischen harmonischen Metriken und FA finden Sie in Suppl. Abschnitt Die biophysikalische Interpretation der intrazellulären Signalkomponente.

Die zweite Komponente, die extrazelluläre Mobilität, erfasste 33,1 % der Varianz in den Daten, mit hohen Ladungen für \(\bar D\), \(D_ \bot\), \(D_\parallel\) und \(\dot S_ \mu \left( {b = 500} \right)\). Diese Metriken existieren im Low-b-Bereich (z. B. b < 2000 s/mm2), in dem extra- und intrazelluläre Signale zum Signal beitragen.

Und schließlich erfasste die dritte Komponente, die Gewebekomplexität, eine Varianz von 27,7 % in den Daten, mit den höchsten Ladungen für \(\bar K\), \(K_ \bot\), \(K_\parallel\). Kurtosis-Metriken wurden zuvor verwendet, um die Gewebekomplexität innerhalb der Mikroumgebung der weißen Substanz zu bewerten. Kurtosis ist quadratisch empfindlicher als die DT-MRT und daher ein leistungsfähiges Instrument zur Erkennung subtiler Unterschiede [55].

Die Regressionswerte zeigten bei allen BPCs eine Sensitivität gegenüber dem Alter. Es wurde jedoch festgestellt, dass der stärkste Zusammenhang mit dem Alter die Gewebekomplexität ist (r2 = 0,369, β = 0,002, p < 0,0001). Dicht gefolgt vom intrazellulären Signal (r2 = 0,325, β = 0,003, p < 0,0001) und der extrazellulären Mobilität (r2 = 0,222, β = –0,002, p < 0,0001) (Abb. 1a).

In der gesamten weißen Substanz wiesen die mit dem intrazellulären Signal verbundenen Metriken, d. h. \(\dot S_\mu\) und \(\dot S_\sigma\) bei hohen b-Werten, die größten Unterschiede zu allen anderen Metriken in den vorhergesagten Werten dazwischen auf im Alter von 8 und 18 Jahren von ∼20 %. Dieser große Effekt spiegelte sich in starken Assoziationen mit dem Alter wider (\(\dot S_\mu \left( {b = 6000} \right)\): r2 = 0,553, β = 0,002, p < 0,0001; und \(\dot S_ \sigma \left( {b = 6000} \right)\): r2 = 0,369, β = 0,0002, p < 0,0001) (Abb. 2). Für beide Metriken wurden auch signifikante Altersassoziationen auf Traktebene gefunden, wie in Abb. 2c dargestellt. Im Vergleich dazu reagierte die gesamte weiße Substanz \(\dot S_\sigma\) bei niedrigem b-Wert und FA weniger empfindlich auf Alterseffekte (\(\dot S_\sigma \left( {b = 500} \right)\): r2 = 0,120, β = 0,0001, p = 0,001; und FA: r2 = 0,165, β = 0,002, p = 0,0002) und hatte vernachlässigbare Auswirkungen auf der Ebene einzelner Trakte.

Für extrazelluläre Mobilitätsmetriken hatten \(\bar D\), \(D_ \bot\) und \(\dot S_\mu \left( {b = 500} \right)\) signifikante Assoziationen mit dem Alter bei Gesamtweißen Materie (\(\bar D\): r2 = 0,216, β = −0,004, p < 0,0001; \(D_ \bot\): r2 = 0,294, β = −0,005, p < 0,0001; \(\dot S_\ mu \left( {b = 500} \right)\): r2 = 0,248, β = 0,001, p < 0,0001). Diese Assoziationen waren auch für die meisten Gebiete vorhanden. \(D_\parallel\) hatte keine nennenswerten Zusammenhänge mit dem Alter für die gesamte weiße Substanz oder einzelne Traktate.

Die Gewebekomplexitätsmetriken zeigten eine hohe Alterssensitivität für die gesamte weiße Substanz und die meisten einzelnen Traktate. In der gesamten weißen Substanz hatte \(K_\parallel\) die stärkste Assoziation (\(K_\parallel\): r2 = 0,55, β = 0,005, p < 0,0001), gefolgt von \(\bar K\) (r2 = 0,28, β = 0,007, p < 0,0001) und \(K_ \bot\) (r2 = 0,16, β = 0,008, p = 0,0002).

Der intrazelluläre Signalanteil war im Vergleich zu den ASM-Kontrollen erhöht (t(29) = 4,136, p < 0,001, g = 1,594) und die extrazelluläre Mobilität geringer (t(29) = − 3,897, p < 0,001, g = 1,502) (Abb. 1b). Es gab keine Unterschiede in der Gewebekomplexität (t(29) = 0,355, p = 0,725, g = 0,137).

Eine Zusammenfassung der einzelnen quantitativen Diffusionsmetriken in der gesamten weißen Substanz und den Trakten ist in Abb. 3 zu finden. In der gesamten weißen Substanz wurde das intrazelluläre Signal von FA (t(29) = 4,611, p < 0,001, g = 1,777) angeführt, gefolgt von \(\dot S_\sigma \left( {b = 500} \right)\), (t(29) = 3,793, p < 0,001, g = 1,462); \(\dot S_\sigma \left( {b = 6000} \right)\), (t(29) = 3,789, p < 0,001, g = 1,460); und schließlich \(\dot S_\mu \left( {b = 6000} \right)\), (t(29) = 3,673, p = 0,001, g = 1,416).

Die Metriken sind nach intrazellulärem Signal (IS, blau), extrazellulärer Mobilität (EM, rot), Gewebekomplexität (TC, grün) und Parametern des biophysikalischen Standardmodells (schwarz) gruppiert. a Balkendiagramme werden durch die mittlere Differenz und die Effektgröße in der gesamten weißen Substanz kodiert. Die Farbintensität ist die Effektgröße (Hedge's g); Die Balkenlänge ist der prozentuale Unterschied zwischen den durchschnittlichen metrischen Werten für ASM- und 22q11.2DS-Teilnehmer. b Dreiecksdiagramme sind die gleichen Statistiken für einzelne Traktate der weißen Substanz. Dreiecke werden für Assoziations- und Projektionsbahnen durch die linke (L) und rechte (R) Hemisphäre unterteilt. Die Kommissuralbahnen erstrecken sich über beide Hemisphären und sind nicht geteilt. Prozentuale Unterschiede werden durch den Maßstabsbalken angezeigt, wobei ein maximaler Unterschied von 25 % erreicht wird. Nach oben gerichtete Dreiecke weisen auf höhere metrische Werte für 22q11.2DS im Vergleich zu ASM hin (und umgekehrt für nach unten). Daten von BCC werden für die Parameter des Biophysikalischen Standardmodells nicht angezeigt, da die Profilierung entlang des Trakts für diesen bestimmten Trakt (markiert als –) nicht robust genug ist. Dreiecke werden für niedrige und mittlere Effektgrößen, Hedge's g < 0,4, weggelassen und leer gelassen, wenn sie nicht signifikant sind, p < 0,011.

22q11.2DS hatte für die meisten einzelnen Trakttypen höhere individuelle metrische Werte des intrazellulären Signals im Vergleich zu ASM-Kontrollen. Nur die Low-b-Metrik \(\dot S_\sigma \left( {b = 500} \right)\) hatte durchweg kleinere oder fehlende signifikante Effekte über die Gebiete hinweg.

Die extrazelluläre Mobilität war in 22q11.2DS im Vergleich zu ASM für die gesamte weiße Substanz verringert. Der höchste Effekt war in \(D_ \bot\) (t(29) = − 4,450, p < 0,001, g = 1,715), gefolgt von \(\dot S_\mu \left( {b = 500} \right) \) (t(29) = 4,205, p < 0,001, g = 1,620) und \(\bar D\) (t(29) = − 3,660, p < 0,001, g = 1,411). Lediglich \(D_\parallel\) erreichte mit der FDR-Korrektur nicht die Signifikanzschwelle (t(29) = 0,992, p < 0,015, g = 0,992).

Auf Traktebene war die Diffusivitätsmetrik \(D_ \bot\) am durchgängigsten unterschiedlich und war für alle Trakte außer UF deutlich geringer. \(\bar D\) war ebenfalls konsistent, mit signifikanten Auswirkungen für alle Traktate außer ILF, CST (L), BCC und SCC. Die Auswirkungen blieben für \(D_\parallel\) gering oder fehlten, wie in der gesamten weißen Substanz beobachtet. Für \(\dot S_\mu \left( {b = 500} \right)\) waren die Effekte für die meisten Gebiete relativ gering (hier zeigt sich ein Anstieg, der einer verringerten Diffusionsfähigkeit entspricht).

Die Gewebekomplexitätsmetriken \(\bar K\), \(K_ \bot\), \(K_\parallel\) reagierten nicht empfindlich auf Gruppenunterschiede für Gesamt-WM oder auf Traktebene. Dies ist ein bemerkenswertes Versäumnis, da die Kurtosis-Metriken in der TD-Gruppe am empfindlichsten auf Alterseffekte reagierten.

Für die TD-Kohorte zeigte die intrazelluläre Signalfraktion (f) die größte Empfindlichkeit gegenüber dem Alter in der gesamten weißen Substanz (r2 = 0,299, β = 0,005, p < 0,0001) und war im gesamten Altersbereich um ca. 9 % höher. Diese Effekte waren für die meisten Gebiete signifikant, wobei die prozentualen Unterschiede zwischen 3 und 16 % lagen. Die Werte \(D_e^ \bot\) und κ waren mit zunehmendem Alter in der gesamten weißen Substanz niedriger (\(D_e^ \bot\): r2 = 0,094, β = −0,005, p = 0,005; κ: r2 = 0,019, β = −0,0007, p = 0,11), obwohl κ hier keine Signifikanz erreichte. \(D_c\) und \(D_e^\parallel\) reagierten nicht empfindlich auf Alterseffekte.

Teilnehmer mit 22q11.2DS hatten ∼ 5 % höheres f, ∼ 4,6 % niedrigeres \(D_e^ \bot\), ~ 3,6 % niedrigeres \(D_e^\parallel\) und ∼ 1,6 % niedrigeres κ im Vergleich zur ASM-Kontrollgruppe. Nur f überlebte den statistischen Schwellenwert (t(29) = 3,474, p = 0,0016, g = 1,339). Die übrigen Metriken reagierten nicht empfindlich auf Unterschiede, was möglicherweise auf die geringe Präzision zurückzuführen ist, die mit der Anpassung einer großen Anzahl von Modellparametern einhergeht (Suppl. Abb. 3). Auf der Ebene der einzelnen Traktate zeigte f, \(D_e^ \bot\), \(D_e^\parallel\) eine gewisse Empfindlichkeit gegenüber Gruppenunterschieden hauptsächlich von Assoziationstrakten. Während die biophysikalische Modellierung eine spezifischere Interpretation verspricht, wird sie durch die geringere Präzision der Parameterschätzungen in Frage gestellt. In Suppl. Abb. 3 zeigt die Präzision von Metriken und BSM-Modellparametern und verdeutlicht diese Diskrepanz, z. B. Dc und \(D_e^\parallel\). Daher erweitert die Kombination sowohl empfindlicher als auch spezifischer dMRT-Metriken unsere Schlussfolgerungen und ermöglicht eine detaillierte Phänotypisierung der Mikrostruktur der weißen Substanz.

Das Gesamthirnvolumen und das Volumen einzelner Traktate wurden sowohl für die TD- als auch für die 22q11.2DS-Gruppe berechnet, siehe Abb. 4. Für die TD-Gruppe gab es signifikante Alterseffekte für ein geringeres GM-Volumen und ein höheres CSF-Volumen mit zunehmendem Alter (GM: r2 = 0,536, β). = −0,007, p < 0,0001; CSF: r2 = 0,579, β = 0,007, p < 0,0001), in Übereinstimmung mit früherer Entwicklungsliteratur [56, 57]. Es gab keine signifikanten Alterseffekte für das Gesamthirnvolumen oder das WM-Volumen, was nicht mit anderen Ergebnissen übereinstimmt. Darüber hinaus war die WM-Volumenanalyse pro Trakt nicht empfindlich gegenüber Alterseffekten.

a Das Gesamthirnvolumen und die Volumenanteile der grauen Substanz (GM), der weißen Substanz (WM) und der Liquor cerebrospinalis (CSF) korrelieren mit dem Alter. Punkte werden für ASM-Teilnehmer (gefüllte Kreise) und 22q11.2DS-Teilnehmer (gefüllte Quadrate) hervorgehoben. Die schwarze Linie stellt die lineare Regressionslinie nur für die TD-Gruppe dar (mit gestrichelten 95 %-Konfidenzintervallen). b Nominale Unterschiede in GM, WM und CSF werden für Volumenanteilschätzungen aus der linearen Regression für die jüngsten (8 Jahre) und ältesten (18 Jahre) TD-Teilnehmer angezeigt. Darüber hinaus werden die gemessenen Volumenanteile für ASM- und 22q11.2DS-Teilnehmer angezeigt (Datenpunkte auf dem Balken überlagert). c Einzelne WM-Traktvolumenanteile werden für (oben) jüngste (8 Jahre alte) und älteste (18 Jahre alte) TD- und (unten) ASM- und 22q11.2DS-Teilnehmer angezeigt. d Prozentuale Unterschiede in den Volumenfraktionen des WM-Trakts für ASM- und 22q11.2DS-Teilnehmer werden dem Traktogramm eines einzelnen Probanden überlagert. Der Radius jeder „Röhre“ des Trakts spiegelt den prozentualen Unterschied zwischen den Gruppen wider (im Bereich von 0–23 %). Die Traktfarben stimmen mit Panel C überein. Das Sternchen bezeichnet die Signifikanz zwischen Gruppen (∗p < 0,05, ∗∗p < 0,001).

Im Vergleich zu ASM hatten 22q11.2DS-Kinder ein signifikant höheres CSF-Volumen (t(29) = 3,705, p < 0,001, g = 1,428) und niedrigere WM-Volumina (t(29) = − 2,197, p = 0,036, g = 0,847). . Es gab keine Unterschiede im Gesamthirn- oder GM-Volumen (Abb. 4a, b). Wie in Abb. 4c dargestellt, kam es bei den meisten einzelnen Traktvolumina für 22q11.2DS zu einer signifikanten Verringerung. Die Unterschiede im Traktvolumen waren groß und lagen zwischen 9 und 28 % und waren unabhängig vom Trakttyp oder der Lage vorhanden. Abbildung 4d verdeutlicht das globale Muster dieser Unterschiede im gesamten Gehirn.

22q11.2DS wurde bereits seit fast 20 Jahren mithilfe von DT-MRT-Metriken untersucht. Die Landschaft dieser Studien ist komplex und ergibt sich aus Unterschieden im Studiendesign, den Einschlusskriterien und Stichprobengrößen, der klinischen Hardware (1,5 T bis 3 T) und dem Analyseansatz. Zuletzt harmonisierte die ENIGMA-22q11.2DS-Arbeitsgruppe die Daten von 10 Studienstandorten in der größten DT-MRT-Studie, die jemals in dieser Population durchgeführt wurde [22]. Diese Arbeit umfasste 594 Teilnehmer: 334 mit 22q11.2DS und 260 alters- und geschlechtsangepassten Kontrollpersonen (Altersspanne: 6–52 Jahre) und dient als umfassendster Benchmark-Datensatz für die Bewertung von WM-Unterschieden in 22q11.2DS.

Insgesamt unterstreichen die ENIGMA-Ergebnisse das Vorhandensein eines globalen WM-Phänotyps in 22q11.2DS. Für diese Studie wurden in 22q11.2DS im Vergleich zu den Kontrollen ähnliche Muster erhöhter FA für die meisten Gebiete und verringerter Diffusivitätsmetriken für \(\bar D\), \(D_ \bot\), \(D_\parallel\) beobachtet. Die Hauptausnahmen waren drei Assoziationsregionen – SLF, äußere Kapsel und Fornix, wo die ENIGMA-Autoren eine deutlich niedrigere FA beobachteten. Wir haben externe Kapsel und Fornix nicht einbezogen, diese Studie konnte jedoch keine niedrigere FA bei SLF feststellen, Abb. 3. Dies könnte auf eine Reihe von Unterschieden im Studiendesign und/oder in der Methodik zurückzuführen sein. Beispielsweise war die Altersspanne der ENIGMA-Studie viel breiter. Die Entwicklung der weißen Substanz ist heterochronistisch, was bedeutet, dass sich verschiedene Regionen zu unterschiedlichen Zeiten und mit unterschiedlicher Geschwindigkeit entwickeln. Auf diese Weise entwickeln sich Assoziationstrakte wie SLF am längsten und setzen sich bis in das dritte Lebensjahrzehnt und darüber hinaus fort [17, 23]. Es ist möglich, dass konkurrierende Reifungsprozesse wie die laufende Myelinisierung die Schlussfolgerungen über einen breiten Altersbereich hinweg verfälschen und zu den beobachteten Unterschieden führen. Eine zweite Möglichkeit besteht darin, dass die in der ENIGMA-Studie verwendeten ROIs nicht direkt mit dem hier verwendeten Traktographieansatz übereinstimmen. Dies wird in Suppl besprochen. Abschnitt: Vergleich mit ENIGMA DT-MRT-Ergebnissen, zusammen mit einem ausführlichen Vergleich der DT-MRT-Metriken zwischen diesen Studien (Ergänzungstabelle 1).

Das dMRT-Signal spiegelt eine Vielzahl mikrostruktureller Merkmale wider, darunter axonale Dichte und Packung, Faserorientierungsdispersion innerhalb des Voxels, Membranpermeabilität und Myelinisierung. Daher ist es eine inhärente Herausforderung, Rückschlüsse darauf zu ziehen, welcher spezifische Prozess oder welche Kombination von Prozessen am wahrscheinlichsten zu dMRT-Metriken beiträgt. Der Nutzen von PCA-Techniken zur Gruppierung von MRT-Messungen auf biophysikalisch relevante Weise wurde bereits zuvor nachgewiesen [44, 58, 59]. Hier ermöglichte uns dieser Ansatz, die Empfindlichkeit von dMRT gegenüber Unterschieden in 22q11.2DS zu untersuchen und gleichzeitig drei verschiedene Quellen oder BPCs zu charakterisieren, die repräsentativ für die zugrunde liegende Mikrostruktur sind. Wir haben das Risiko einer zu starken Vereinfachung in Kauf genommen und diese BPCs als „intrazelluläres Signal“, „extrazelluläre Mobilität“ und „Gewebekomplexität“ bezeichnet.

Durch den Vergleich des 22q11.DS mit alters- und geschlechtsangepassten Kontrollpersonen und der Projektion der Unterschiede auf Trends der typischen Entwicklung im Jugendalter kommen wir zu dem Schluss, dass Kinder mit 22q11.2DS dMRI-Profile hatten, die denen älterer Kinder am ähnlichsten waren. Dies gilt für das intrazelluläre Signal und die extrazelluläre Mobilität zusätzlich zu ihren zusammengesetzten Messwerten sowohl für die gesamte weiße Substanz als auch für einzelne Traktate. Die Gewebekomplexität reagierte nicht empfindlich auf Gruppenunterschiede. Diese Komponente, die ausschließlich aus DKI-Metriken bestand, stand im Gegensatz zu starken Entwicklungseffekten, die in der TD-Gruppe beobachtet wurden.

Zusätzlich zu den Diffusionsmetriken zur Quantifizierung der Mikrostruktur beobachteten wir signifikante morphologische Unterschiede in den gesamten WM- und weißen Substanzbündeln. Insbesondere haben wir in den folgenden Gebieten für 22q11.2DS ein geringeres Volumen an weißer Substanz festgestellt: AF, CG, ILF, SLF und OR. Wie in Abb. 4d zu sehen ist, stellen diese Bahnen weit verbreitete Abnahmen im gesamten Gehirn dar, was auch mit früheren Studien zu 22q11.2DS übereinstimmt [60]. Wir haben in der hier untersuchten Altersspanne in der sich typischerweise entwickelnden Kohorte keine signifikanten altersbedingten Unterschiede im WM-Volumen beobachtet. Die Verringerung des GM-Volumens und das höhere CSF-Volumen stehen jedoch im Einklang mit der TD-Literatur [57]. Im Folgenden werden wir argumentieren, dass die Kombination aus Änderungen der dMRT-Metriken, die auf die axonale Morphologie auf der Mikroebene sensibilisiert wurden, und einem geringeren Volumen der weißen Substanz bei den 22q11.2DS-Teilnehmern auf der Makroebene Belege zur Unterstützung dieser Aussage liefert Hypokonnektivitätshypothese in 22q11.2DS und insbesondere einer geringeren Anzahl großer Axone.

Um die biologische Plausibilität unserer Ergebnisse zu prüfen, können wir uns konvergierende Beweise aus experimentellen Tiermodellen von 22q11.2DS ansehen. Fernandez et al. charakterisierten Unterkonnektivität als eingeschränktes Axon- und Dendritenwachstum sowie gestörte Mitochondrien und synaptische Integrität [12]. Diese Effekte waren spezifisch für Pyramidenneuronen in Schicht 2/3 des Kortex, die hauptsächlich Cortico-Cortico-Verbindungen über große Entfernungen unterstützen. In einem separaten Mausmodell, das zur Berichterstattung über die genetische Anfälligkeit für Schizophrenie verwendet wurde, wurden verändertes Axonwachstum, Verzweigung und gestörte Konnektivität mit Verhaltensdefiziten in Verbindung gebracht [13, 14]. In diesen Studien wurde sowohl die Nah- als auch die Fernkonnektivität beeinträchtigt. Die Größe der terminalen axonalen Verzweigung korreliert mit dem Kaliber der Axone – daher sind Axone mit großem Durchmesser in der Lage, an diesen Verbindungsstellen hohe Informationsübertragungsraten zu erzielen [61,62,63]. Axonales Wachstum und Verzweigung sind energetisch anspruchsvolle Prozesse. Daher kann es in 22q11.2DS, wo eine mitochondriale Dysfunktion mit einer atypischen axonalen Morphologie in Verbindung gebracht wird [12], zu einer kritischen Anfälligkeit für die großen Neuronen kommen. Bisher sind uns keine Studien bekannt, die die Verteilung des Axondurchmessers speziell in 22q11.2DS messen; Studien zu anderen neurologischen Entwicklungsstörungen wie ASD und Angelman-Syndrom haben jedoch eine geringere Anzahl großer Axone im Vergleich zur typischen Entwicklung berichtet [64,65,66]. Postmortales Gewebe von Schizophreniepatienten zeigt auch eine Spezifität für Veränderungen in der Neuronenmorphologie, wie zum Beispiel den Verlust der dendritischen Wirbelsäule [67]. Daher nehmen wir an, dass die unteren Volumina der weißen Substanz in 22q11.2DS repräsentativ für dicht gepackte Axone mit unverhältnismäßig kleinen Durchmessern sind.

Die 22q11.2-Deletion hat bei betroffenen Personen eine hohe Penetration, führt jedoch zu heterogenen Risikoprofilen und Präsentationen. Jüngste Arbeiten zur genetischen Basis von 22q11.2DS deuten darauf hin, dass es möglicherweise ein Konsortium von Geneffekten – außerhalb des 22q11.2-Locus selbst – gibt, die zum Ausbruch von Schizophrenie oder ASD beitragen [68]. Darüber hinaus können Umweltfaktoren zu einer stochastischen Kaskade phänotypischer Variation über die Lebensspanne führen (Übersicht in [69]). Letztendlich müssen bei der Bewertung der Expression von Phänotypen im Zusammenhang mit 22q11.2DS viele Faktoren berücksichtigt werden. Da diese Arbeit weiter wächst, kann eine eingehendere Charakterisierung etablierter Gehirnphänotypen neue Erkenntnisse liefern, die potenziellen Mechanismen der WM-Hypokonnektivität zugrunde liegen [10].

Ein einzigartiges Merkmal unserer Studie ist die Empfindlichkeit gegenüber der axonalen Morphologie bei b = 6000 s/mm2, die durch die Nutzung der ultrastarken Gradienten, dh 300 mT/m, des Connectom-Scanners erreicht wird. Unsere Daten ermöglichten keine direkte Quantifizierung des Axondurchmessers (wie weiter unten unter Überlegungen zum Scannen erläutert). Verschiedene Metriken reagieren jedoch empfindlich auf den Axondurchmesser und reagieren daher direkt auf Unterschiede in der Verteilung des Axondurchmessers, insbesondere auf Unterschiede in der Anzahl und im Durchmesser großer Axone [70]. Die Schlüsselparameter sind der sphärische Mittelwert und die Varianz beim höchsten B-Wert. Der signifikante Anstieg beider Parameter im 22q11.2DS im Vergleich zu alters- und geschlechtsangepassten Kontrollen steht im Einklang mit einer Verringerung des mittleren Axondurchmessers. Von Bedeutung für unsere Beobachtung höherer FA in 22q11.2DS und im Einklang mit der ENIGMA-22q11.2DS DT-MRT-Studie [22] ist ein Zusammenhang zwischen höherer FA (und kleinerem \(D_ \bot\)) und kleineren Axonen bereits zuvor nachgewiesen worden [71].

Darüber hinaus gibt es eine umgekehrte Beziehung zwischen Axondurchmesser und Axondichte, d. h. Axone mit größerem Durchmesser nehmen nicht nur aufgrund ihrer Größe, sondern auch aufgrund des Platzbedarfs mehr Platz ein

Anforderungen benachbarter Gliazellen wie myelinisierender Oligodentrozyten und Astrozyten [72,73,74]. Wenn es weniger Axone mit großem Durchmesser gibt oder ihre Morphologie aufgrund weniger Verzweigungspunkte weniger komplex ist, sinkt der Platzbedarf – im Einklang mit dem in unserer Studie beobachteten erheblichen Verlust an traktbasierten Volumina der weißen Substanz. Infolgedessen nimmt der relative Anteil von Axonen mit kleinerem Durchmesser zu, was zu einer größeren Axondichte und einem verringerten \(D_e^ \bot\) führt. Darüber hinaus weist dMRI eine verringerte (oder sogar aufgehobene) Empfindlichkeit gegenüber kleineren Axonen auf, wodurch das dMRI-Signal weniger abgeschwächt wird (siehe Suppl. Abb. 4). Beide Effekte stehen im Einklang mit höheren Werten von \(\dot S_\mu\) und f, wie in 22q11.2DS im Vergleich zu ASM-Kontrollen zu sehen ist. Schließlich könnte eine höhere Orientierungsdispersion (dh ein Abfall des Orientierungskonzentrationsparameters κ) in Kombination mit einer geringeren axialen Diffusionsfähigkeit einen gewundeneren Weg der Axone widerspiegeln, der mit kleineren Axonen in Verbindung gebracht wurde [75, 76]. Diese Hypothese wurde auch von der ENIGMA-Arbeitsgruppe auf Basis der geringeren axialen Diffusivitäten in ihrer Studie aufgestellt [22]. Eine direktere Messung der Tortuosität entlang von Axonsegmenten hängt jedoch von Dc ab, einer Metrik, die mit dem biophysikalischen Standardmodell nicht mit ausreichender Präzision geschätzt wurde, um diese Hypothese zu stützen.

Obwohl sich diese Arbeit auf 22q11.2DS konzentriert, liefern unsere Ergebnisse auch neue Einblicke in die typische Entwicklung. Es gibt eine anhaltende Debatte über die biophysikalischen Grundlagen der Gehirnreifung: Axonwachstum versus Myelinisierung [77]. Zu diesem Zweck ergänzen die erweiterten Multi-Shell-dMRT-Daten, einschließlich der hohen b-Werte, frühere Beobachtungen einer erhöhten Empfindlichkeit gegenüber Alterseffekten (z. B. b = 3000) [78, 79]. Bemerkenswert ist, dass aus den Daten mit hohem B-Wert \(\dot S_\mu\) und \(\dot S_\sigma\) die empfindlichsten Parameter unter allen ausgewerteten Metriken sind. Angesichts der Tatsache, dass das Signal aus dem extrazellulären Raum bei diesen b-Werten effektiv herausgefiltert wird, legt dieses Ergebnis nahe, dass die Dynamik der neuronalen und/oder glialen Prozesse und nicht das extrazelluläre Signal dominierende Auswirkungen im Zusammenhang mit dem Alter sind. Abhängigkeit im dMRT. Wie von [77] vorgeschlagen, könnte die Reifung der weißen Substanz axonales Wachstum oder Schwellung aufgrund neuronaler Aktivität [80, 81] oder sogar hormoneller Schwankungen [82, 83] umfassen. Allerdings hätte ausschließlich die Vergrößerung der Axondurchmesser zu einem niedrigeren \(\dot S_\mu \left( {b = 6000} \right)\) geführt (siehe Suppl. Abb. 4). Wir haben das Gegenteil beobachtet; Daher werden höhere Werte von \(\dot S_\mu \left( {b = 6000} \right)\) und f durch die größere Dichte neuronaler und/oder glialer Prozesse dominiert. Darüber hinaus beobachteten wir eine geringere Ausrichtung dieser Prozesse, κ. Diese besondere Kombination unterstützt die größere Dichte stärker orientierungsverteilter zellulärer Prozesse, wie sie beispielsweise aus Gliazellen entstehen. Darüber hinaus stehen die Zunahme der Kurtosis und die Verringerung der Mobilität im extrazellulären Raum im Einklang mit einer größeren Zelldichte.

Basierend auf diesen Beobachtungen nehmen wir an, dass eine erhöhte Komplexität astrozytischer Prozesse zur Altersabhängigkeit des diffusionsgewichteten Signals bei sich typischerweise entwickelnden Kindern beitragen könnte. Aufgrund ihrer Häufigkeit in der weißen Substanz [62], der Größe und Komplexität ihrer Prozesse [74] und ihrer entscheidenden Rolle bei der langwierigen Entwicklung der weißen Substanz [84,85,86] ist eine nachweisbare Veränderung bei Astrozyten zu erwarten. Während die Entwicklung von Oligodendrozyten gut charakterisiert wurde und bekanntermaßen eine grundlegende Rolle bei der Myelinbildung und -erhaltung spielt [87,88,89], spielen Astrozyten auch viele wichtige Rollen, darunter die trophische Unterstützung der Oligodendrozyten, die Bildung der Blut-Hirn-Schranke und die Beschneidung der Synapsen und Neurotransmitter-Recycling [90]. Darüber hinaus wurde gezeigt, dass Astrozyten während der Gehirnreifung morphologische und dichteveränderungen durchlaufen [84, 91]. Die diffusionsgewichtete MR-Spektroskopie könnte die relativen Signalbeiträge neuronaler und glialer Zelltypen während der Entwicklung in der weißen Substanz aufklären [92]. In Zukunft wird es wichtig sein, ähnliche Studien an größeren Stichproben durchzuführen und die mikrostrukturellen Ergebnisse mit neurologischen Entwicklungsstörungen und psychiatrischen Risiken in Zusammenhang zu bringen – vorzugsweise unter Verwendung eines Längsschnittdesigns, um diese Risiken besser zu verstehen.

Ein besonderes Merkmal der aktuellen Studie ist die Verbesserung des Bildkontrasts, die durch die Verwendung der einzigartigen ultrastarken Gradienten des Connectom 3 T-Scanners erzielt wird. Durch die starken Gradienten kann eine gegebene Diffusionskodierung mit einer kürzeren Echozeit erreicht werden. Auf diese Weise wurden Diffusionsscans erheblich verkürzt, wodurch der T2-bedingte Signalverlust reduziert und das SNR im Vergleich zu klinischen MRT-Scannern um 40–70 % gesteigert wurde. Dies erhöhte die statistische Aussagekraft der Studie zur Erkennung von Gruppenunterschieden; Dies kompensiert teilweise den niedrigen N-Wert, der mit der 22q11.2DS-Teilnehmergruppe verbunden ist. Darüber hinaus ermöglicht uns die Rekrutierung von Kindern mit 22q11.2DS, die neurologischen Entwicklungspfade basierend auf dem Genotyp zu untersuchen und so einige der Schwierigkeiten mit genetischer und umweltbedingter Heterogenität in klinisch festgestellten Gruppen wie ASD oder Schizophrenie zu mildern. Insgesamt ermöglichten die Bemühungen zur Maximierung der Kontrastempfindlichkeit der dMRT sowohl bei sich typischerweise entwickelnden Kindern als auch bei Kindern mit 22q11.2DS die Untersuchung der mikrostrukturellen Hypokonnektivität in der weißen Substanz des Gehirns.

Kinder mit 22q11.2DS sind aufgrund der relativen Seltenheit des Syndroms und der Häufigkeit von MRT-Kontraindikationen, z. B. Herzoperationen in der Vorgeschichte, schwieriger zu rekrutieren als Kinder in der typischen Entwicklung. Auch diese Studie wurde aufgrund der veränderten Einstellung zu persönlichen Forschungsbesuchen während und nach der COVID-19-Erkrankung stark in Frage gestellt. Trotz des relativ niedrigen N im Vergleich zu größeren Studien, die an mehreren Standorten durchgeführt wurden, beobachteten wir jedoch ähnliche Effektgrößen in den Diffusionsmetriken zwischen 22q11.2DS- und ASM-Kontrollen. Die erhöhte Empfindlichkeit unserer Ergebnisse wurde durch die starken Gradienten des Siemens Connectom 3 T-Scanners verliehen, bei dem ein hoher b-Kontrast als Filter für Axone und Gliafortsätze fungiert, im Vergleich zu DTI (mit niedrigem b), bei dem mikroskopische Unterschiede häufig maskiert werden. Darüber hinaus befanden sich Kinder mit 22q11.2DS und die ASM-Gruppe in einem engen Altersbereich (11 bis 15), was den Einfluss der Varianz aufgrund bekannter Alterseffekte begrenzt. Dennoch sind die für Kinder mit 22q11.2DS gemeldeten Effektgrößen immer noch anfällig für Größen- und Vorzeichenfehler und sollten mit Vorsicht interpretiert werden [93].

Die aktuelle Dauer der Bildaufnahme war für Kinder, insbesondere für diejenigen mit 22q11,2DS, anspruchsvoll, obwohl dies teilweise durch die Möglichkeit gemildert wurde, sich an den Scanvorgang in einem Scheinscanner zu gewöhnen. Trotz der Fülle des Protokolls konnten bestimmte neuere Entwicklungen in der biophysikalischen Modellierung, z. B. die Kartierung des Axondurchmessers, nicht auf diese Daten angewendet werden, da die Diffusionszeiten nicht kurz genug waren, um unterschiedliche Durchmesser aufzulösen. Daher gab es keine direkte In-vivo-Quantifizierung des Axondurchmessers, was die Validierung der gestörten Axonmorphologie weiter gestärkt hätte (siehe ergänzende Abb. 4 zur Empfindlichkeit gegenüber Axondurchmessern). Trotz früherer Erfolge bei der Verwendung des Connectom-Scanners zur Quantifizierung von Axondurchmessern in vivo [30, 63, 94] erfordern diese Messungen umfangreiche Scanzeiten, die derzeit nicht mit den Zeitbeschränkungen beim Scannen von Kindern vereinbar sind. Die Charakterisierung der Axondurchmesserverteilungen in dieser Kohorte würde entweder eine spezielle Studie, schnellere Bildgebungstechniken, die den Komfort der Teilnehmer maximieren, oder die Einbeziehung von Bewegungskorrekturstrategien erfordern, die nicht auf bildregistrierungsbasierten Ansätzen beruhen (95, 96). Es wäre auch interessant, Myelin-sensitive Kontraste, z. B. Magnetisierungstransfer-Bildgebung, einzubeziehen, da diese Informationen orthogonal zur dMRT sind und nachweislich sowohl auf typische als auch auf atypische Entwicklungen reagieren [97, 98].

Zusammenfassend belegen unsere Ergebnisse, dass weit verbreitete Unterschiede im Volumen und in der Mikrostruktur der weißen Substanz mit Störungen der axonalen Morphologie bei Kindern mit 22q11.2DS zusammenhängen. Interessanterweise war der dMRT-Fingerabdruck von 22q11.2DS-Kindern hinsichtlich der biophysikalischen Hauptkomponenten denen älterer Kinder aus der TD-Kohorte am ähnlichsten. Ähnliche Ergebnisse wurden auch in zuvor veröffentlichten groß angelegten dMRT-Studien (d. h. Low-b-DTI) berichtet. Durch die Nutzung der einzigartigen Hardware, die in dieser Studie verwendet wird, erweitern wir die Interpretation des dMRI-Signals über die mikrostrukturelle Empfindlichkeit hinaus hin zu zellulärer Spezifität. Wir weisen Hinweise auf Hypokonnektivität in 22q11.2DS nach, eine Hypothese, die in einem präklinischen Umfeld aufgestellt, aber zum ersten Mal in vivo beobachtet wurde. Dies steht im Gegensatz zu neuen Erkenntnissen bei TD, wo Gliaprozesse mit beobachteten Alterseffekten in der Mikrostruktur der weißen Substanz in Zusammenhang stehen. Die Sensitivität und Spezifität, die die Kombination von High-b-dMRT und biophysikalischer Modellierung bietet, unterstreicht die Unterscheidungskraft dieses Ansatzes zur Untersuchung von dMRT-Signaturen sowohl typischer als auch atypischer Entwicklungspopulationen.

Aus ethischen Gründen können unterstützende Daten nicht offen zugänglich gemacht werden. Der Computercode ist auf Anfrage beim Erstautor erhältlich.

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Referenzen herunterladen

Die Autoren möchten den Familien, die an dieser Studie teilgenommen haben, für ihre großzügigen Beiträge danken. Wir möchten Maxime Chamberland, Chantal Tax und dem CUBRIC Kids-Team für hilfreiche Diskussionen und Ratschläge zum Thema Neuroimaging in der frühen Phase dieses Projekts danken. Wir möchten uns auch bei John Evans und Umesh Rudrapatna für die Unterstützung beim Scannen und bei Greg Parker für die Entwicklung der Bildverarbeitungspipeline bedanken. ER wurde durch das Marshall-Sherfield-Postdoktorandenstipendium und ein NIH-Stipendium (NICHD / 1F32HD103313-01) unterstützt. JV wurde teilweise von NIH/NIBIB (P41 EB017183) und NIH/NINDS (R01 NS088040) unterstützt. RAK wurde vom UK Medical Research Council SUAG/047 G101400 unterstützt. JD wurde während dieser Arbeit durch ein Wellcome Trust Clinical Research Training Fellowship (102003/Z/13/Z) und ein Wales Clinical Academic Track Fellowship unterstützt. MvdB wird durch Mittel von MRC (MR/T033045/1), NIMH (U01 MH119738-01) und Wellcome Trust ISSF unterstützt. Diese Forschung wurde durch einen Wellcome Trust Investigator Award (096646/Z/11/Z) und einen Wellcome Trust Strategic Award (104943/Z/14/Z) finanziert. Die Connectom-Daten wurden an der britischen National Facility for in vivo MR Imaging of Human Tissue Microstructure erfasst, die vom EPSRC (Förderung EP/M029778/1) und der Wolfson Foundation finanziert wurde. Zum Zweck des offenen Zugangs hat der Autor eine öffentliche CC BY-Urheberrechtslizenz auf alle vom Autor akzeptierten Manuskriptversionen angewendet, die sich aus dieser Einreichung ergeben.

Diese Autoren haben gleichermaßen beigetragen: Joanne Doherty, Marianne BM van den Bree, Derek K. Jones.

Cardiff University Brain Research Imaging Centre (CUBRIC), School of Psychology, Cardiff University, Cardiff, Großbritannien

Erika P. Raven, Sila Genc, ​​​​Isobel L. Ward, Joanne Doherty und Derek K. Jones

Zentrum für biomedizinische Bildgebung, Abteilung für Radiologie, Grossman School of Medicine der New York University, New York, NY, USA

Erika P. Raven & Jelle Veraart

Abteilung für Kognitions- und Gehirnwissenschaften des Medical Research Council, Universität Cambridge, Cambridge, Großbritannien

Rogier A. Kiewit

Abteilung für kognitive Neurowissenschaften, Donders Institute for Brain, Cognition and Behavior, Radboud University Medical Center, Nijmegen, Niederlande

Rogier A. Kiewit

Neuroscience Advanced Clinical Imaging Service (NACIS), Abteilung für Neurochirurgie, The Royal Children's Hospital, Parkville, VIC, Australien

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Zentrum für neuropsychiatrische Genetik und Genomik, Abteilung für psychologische Medizin und klinische Neurowissenschaften, Universität Cardiff, Cardiff, Großbritannien

Jessica Hall, Adam Cunningham, Joanne Doherty und Marianne BM van den Bree

Innovationsinstitut für Neurowissenschaften und psychische Gesundheit, Cardiff University, Cardiff, Großbritannien

Marianne BM van den Bree

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Konzeptualisierung: EPR, JD, MvdB, DKJ; Manuskriptentwurf: EPR, JV; Softwareentwicklung: JV; Formale Analyse und Interpretation: EPR, JV, RK, DKJ; Visualisierung: EPR, JV; MRT-Protokolldesign: EPR, SG, JD, DKJ; Datenerfassung: EPR, SG, ILW, JH, AC, JD, MvdB, DKJ; Klinische Charakterisierung und Patientenrekrutierung: JH, AC, JD, MvdB; Alle Autoren haben zum endgültigen Manuskript beigetragen und ihr Einverständnis gegeben.

Korrespondenz mit Erika P. Raven.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

Anmerkung des Herausgebers Springer Nature bleibt hinsichtlich der Zuständigkeitsansprüche in veröffentlichten Karten und institutionellen Zugehörigkeiten neutral.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Raven, EP, Veraart, J., Kiewit, RA et al. In-vivo-Nachweis einer mikrostrukturellen Hypokonnektivität der weißen Substanz des Gehirns beim 22q11.2-Deletionssyndrom. Mol Psychiatrie (2023). https://doi.org/10.1038/s41380-023-02178-w

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Eingegangen: 18. September 2020

Überarbeitet: 26. Juni 2023

Angenommen: 03. Juli 2023

Veröffentlicht: 26. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41380-023-02178-w

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