Die toxischen Wirkungen von elektronischem Zigarettenaerosol und Zigarettenrauch auf das Herz-Kreislauf-, Magen-Darm- und Nierensystem bei Mäusen

Wissenschaftliche Berichte Band 13, Artikelnummer: 12366 (2023) Diesen Artikel zitieren

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Es wird vermutet, dass elektronische Zigaretten (EC) weniger schädlich sind als das Rauchen von Zigaretten, es mangelt jedoch noch an Untersuchungen zum vollen Ausmaß ihres Schadensminderungspotenzials. Ziel dieser Studie war es, den Einfluss von EC-Aerosol und Zigarettenrauch (CS) auf die Herz-Kreislauf-, Magen-Darm- und Nierenfunktionen bei Mäusen nach längerer Exposition zu bewerten. Achtundvierzig männliche C57BL/6J-Mäuse wurden zufällig in Gruppen eingeteilt und dann Frischluft (Kontrolle), EC-Aerosol mit Mungbohnengeschmack in niedriger und hoher Dosis (EC1L, 6 mg/kg; EC1H, 12 mg/kg), Wassermelonen- aromatisiertes EC-Aerosol mit niedriger und hoher Dosis (EC2L, 6 mg/kg; EC2H, 12 mg/kg) und schließlich ein Zigarettenrauch (CS, 6 mg/kg). Nach 10-wöchiger Exposition stieg die Herzfrequenz sowohl bei der EC- als auch bei der CS-Gruppe an, und die Wirkung von CS auf die Blutsauerstoffsättigung war signifikant höher als bei der EC-Gruppe (P < 0,01). Die Proteomanalyse des Herzgewebes zeigte, dass es sich bei dem überlappenden differentiellen Expressionsprotein aus den EC- und CS-Expositionen um Crip2 handelte. Was das Magen-Darm-System betrifft, so war die Mundschleimhaut in der CS-Gruppe erheblich geschädigt. Im Vergleich zu CS hatte EC deutlich weniger negative Auswirkungen auf die meisten Indikatoren, auf die sich diese Studie konzentrierte.

Rauchen stellt eine große Gesundheitsgefahr sowohl für Raucher als auch für Umstehende dar, und mehr als eine Milliarde Raucher weltweit sind gewohnheitsmäßige Tabakkonsumenten, und die Zahl steigt immer noch1,2,3. Es ist bekannt, dass Rauchen viele Krankheiten verursacht, darunter Lungenkrebs, Herz-Kreislauf-Erkrankungen und Atemwegserkrankungen4,5. Zigarettenrauch (CS) enthält mehr als 9000 identifizierte Chemikalien und mehr als 69 bekannte menschliche Karzinogene6.

Bei der elektronischen Zigarette (EC) handelt es sich um ein relativ neues und sich entwickelndes Nikotininhalationssystem7, das eine aerosolisierte Mischung aromatischer E-Liquids mit/ohne Nikotin8 erzeugt. In den letzten Jahren gab es vier Generationen von EC-Geräten auf dem Markt, die neueste ist die E-Zigarette mit geschlossenem Pod9,10. Trotz ihrer unterschiedlichen Formen und Größen funktionieren alle ECs ähnlich und bestehen normalerweise aus drei Hauptkomponenten: einer Lithium-Ionen-Batterie-Stromquelle, einem Gehäuse, das das E-Liquid und die Steuerkreise enthält, und einem Verdampfer oder einer Heizung, die das E-Liquid verdampft. flüssig11,12. Die Verkäufe von E-Zigaretten sind in den letzten zehn Jahren in einigen Märkten exponentiell gestiegen und E-Zigaretten haben sich zu einer Multi-Milliarden-Dollar-Industrie entwickelt13, sodass auch die Bedenken hinsichtlich ihrer Sicherheit zunehmen14.

E-Zigaretten gelten als Alternative zu Zigaretten und enthalten 9 bis 450 Mal weniger schädliche Verbindungen als herkömmlicher Zigarettenrauch15. Dies bedeutet jedoch nicht, dass EC keine schädlichen Auswirkungen hat16. In Studien wurden etwa 250 Chemikalien in EG-Aerosolen nachgewiesen, darunter Nikotin, Duftstoffe, flüchtige organische Verbindungen (VOCs), Pyridin und Carbonylverbindungen17,18, von denen berichtet wurde, dass sie die Atemwege19,20, das Zentralnervensystem21, das Immunsystem22,23, den Rachen und den Hals beeinträchtigen Mundentzündung24. Jüngste Studien haben berichtet, dass die Verwendung von E-Zigaretten mit Entzündungen, oxidativem Stress und hämodynamischem Ungleichgewicht zusammenhängt25. Daher sind weitere experimentelle und klinische Studien zu den akuten und chronischen Auswirkungen von E-Zigaretten erforderlich, um ihre Sicherheit oder ihr Risiko sowie ihr Potenzial als Hilfsmittel zur Raucherentwöhnung festzustellen.

Studien haben gezeigt, dass Rauchen viele Krankheiten verursacht26,27,28,29. Allerdings sind die Auswirkungen unterschiedlicher Expositionsbedingungen auf die Hauptorgane des Herz-Kreislauf-, Magen-Darm- und Nierensystems kaum bekannt. Der durch das Dampfen verursachte Schaden hängt mit vielen Faktoren zusammen, darunter der Expositionsdosis, der Expositionsdauer oder der Zusammensetzung des E-Liquids. Daher ist es notwendig, mehrere Variablen zu bewerten, die an der EC/CS-Exposition beteiligt sind. Nikotin ist der wichtigste süchtig machende Bestandteil von Zigaretten und sein Gehalt wird in den auf dem Markt verkauften E-Zigaretten unterschiedlich sein30. Unterschiede in der Verteilungskinetik von Nikotin im EC können zu unterschiedlichen Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-System und den Magen-Darm-Trakt führen. Daher sind weitere Untersuchungen erforderlich, um festzustellen, ob die Freisetzung von Nikotin und seine Konzentrationen im EC eine ähnliche Toxizität wie CS hervorrufen. Darüber hinaus hat eine große Anzahl von Studien gezeigt, dass bestimmte Aromamoleküle im EC-Aerosol Atemwegserkrankungen verursachen können31,32,33, ihre Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf- und Magen-Darm-System sind jedoch noch unbekannt. Daher können Studien, die spezifische Veränderungen im Herz-Kreislauf- und Magen-Darm-System bewerten, die durch den Geschmack von E-Zigaretten verursacht werden, ebenfalls von entscheidender Bedeutung sein, um die Gesundheitsrisiken von E-Zigaretten zu bestimmen.

Daher haben wir in diese Studie zwei beliebte EC-Geschmacksrichtungen und eine kommerzielle Zigarette einbezogen. Wir verwendeten männliche C57BL/6J-Mäuse als Tiermodell, um die Auswirkungen von CS und EC auf das Herz-Kreislauf-, Magen-Darm- und Nierensystem zu untersuchen und zu vergleichen. Unter verschiedenen Expositionsbedingungen wurden physiologische und pathologische Veränderungen in den drei Hauptorganen untersucht. Gleichzeitig wurde eine proteomische Analyse des Herzgewebes durchgeführt, um die unterschiedlichen toxischen Mechanismen von EC und CS auf das Herz zu untersuchen.

EC1 (mit Mungobohnengeschmack) und EC2 (mit Wassermelonengeschmack) wurden von Shenzhen RELX Tech hergestellt. Co., Ltd. (China). Es handelt sich um ECs mit geschlossenem Pod-Typ und Keramikzerstäubern. Beide E-Liquids enthielten 3 % Nikotin und hatten eine Leistung von 6,5 Watt. Bei den in der Studie verwendeten Zigaretten handelte es sich um in China kommerziell erhältliche Zigaretten mit einer Packungsaufschrift von 10 mg Teer und 1,0 mg Nikotin pro Zigarette. Passivrauchende Tierfärbesysteme (Beijing Huironghe Technology Co., Ltd, Modell: HRM-MNE3026), ein ultrahochauflösendes Ultraschallbildgebungssystem für Kleintiere (FujiFilm VisualSonics, Kanada, Modell: Vevo2100), ein Pulsoximeter (Starr Mouse Ox, USA, Modell: MouseOx), ein optisches Mikroskop (Nikon, Japan, Modell: NIKON Eclipse ci) mit einem Abbildungssystem (Nikon, Japan, Modell: NIKON Digital Sight DS-FI2) verwendet. Dimethylsulfoxid (DMSO, 1.23041.010) wurde von Jinhuada (Guangzhou, China) bezogen. Das HE-Färbeset wurde von Boster Biological Technology Co., Ltd. (Wuhan, China) gekauft.

Achtundvierzig spezifische pathogenfreie männliche C57BL/6J-Mäuse mit einem Gewicht von jeweils etwa 16–18 g wurden vom Guangdong Medical Laboratory Animal Center gekauft (Zertifikat Nr. 44007200091696, China). Sie wurden in einem 12-stündigen Hell-Dunkel-Zyklus bei einer Raumtemperatur von 22 °C gehalten und hatten nach Belieben Zugang zu Futter und Wasser. Die Tierversuche wurden auf der Grundlage der Richtlinien für die Pflege und Verwendung von Tieren durchgeführt und vom Institutional Animal Care and Use Committee der Guangzhou Boji Medical Biotechnological Co., Ltd. genehmigt. Alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit den ARRIVE-Richtlinien und -Vorschriften durchgeführt.

Aerosol aus dem EC oder der Hauptstromrauch aus CS wurde mit einem Cambridge-Filter in einer Ganzkörperkammer gesammelt. Die Größe der Kammer betrug 3,8 L, die Durchflussrate der Luftpumpe betrug 2,4 L/min. Diese Rauchabgabemethode simulierte die Art und Weise, wie eine Standard-Räuchermaschine Rauch erzeugt: 55 ml Zugvolumen wurden in 3 s abgegeben, 27 s lang angehalten und dann wieder abgegeben. Rauch/Aerosol wurde mit einer Geschwindigkeit von 2 Mal pro Minute freigesetzt. Die Gesamtmenge an freigesetztem Rauch/Aerosol betrug 110 ml/min, und nach 30 Minuten wurde der Cambridge-Filter mit 10 ml DMSO extrahiert. Die durchschnittlichen Nikotingehalte von EC und CS wurden innerhalb von 30 Minuten mittels Ultra-Performance-Flüssigkeitschromatographie (UPLC) bestimmt. Die mobile Phase bestand aus 10 mM Ammoniumacetat (A) und 0,3 ml/min Acetonitril (B). Die analytische Säule war eine ACQUITY UPLC HSS T3 2,1 × 100 mm × 1,8 µm. Das Injektionsvolumen und die Temperatur der Säule betrugen 0,5 μL bzw. 40 °C. Das Folgende war die beste Gradientenelution: von 0 bis 6,0 min, A–B von 80:20, von 6,01 bis 9,0 min, A–B von 10:90; und von 9,01 bis 12,0 Minuten, A–B von 80:20. Bei einer Wellenlänge von 260 nm wurden UV-Chromatogramme detektiert.

Die Ergebnisse von UPLC-Experimenten zeigten, dass die durchschnittliche Nikotinkonzentration 0,1 mg/L betrug. Die Nikotindosen für Tierversuche wurden nach Modifikation bisheriger Versuchsmethoden ermittelt34. Bei den Testmäusen mit einem Durchschnittsgewicht von 0,02 kg betrug das Beatmungsvolumen pro Minute 0,0217 L/min35. Basierend auf dieser Berechnung könnten Mäuse, die 60 Minuten pro Tag Rauch ausgesetzt waren, eine Nikotindosis von 6 mg/kg erreichen. Als niedrige Dosierung für EC und CS wurden sechs mg/kg verwendet. Die hohe Dosierung für EC wurde mit 12 mg/kg gewählt. Somit erreichten die Mäuse, die 60 Minuten und 120 Minuten lang dem EC-Aerosol ausgesetzt waren, die äquivalenten Dosen von 6 mg/kg bzw. 12 mg/kg, und Mäuse in der CS-Gruppe wurden 1 Stunde pro Tag dem Rauch ausgesetzt.

Die 48 spezifischen pathogenfreien männlichen C57BL/6J-Mäuse wurden zufällig in sechs Gruppen eingeteilt, darunter zwei Gruppen für niedrige und hohe EC-Dosis (Mungobohne), zwei Gruppen für niedrige und hohe EC-Dosis (Wassermelone) und eine Gruppe für CS und die Kontrollgruppe. Sie wurden Frischluft (Kontrolle), EC-Aerosol mit Mungbohnengeschmack in der niedrigen und hohen Dosis (EC1L, Nikotin 6 mg/kg; EC1H, Nikotin 12 mg/kg) und EC-Aerosol mit Wassermelonengeschmack in der niedrigen und hohen Dosis ausgesetzt (EC2L, Nikotin 6 mg/kg; EC2H, Nikotin 12 mg/kg) und schließlich eine Zigarettenrauchexposition (CS, 6 mg/kg). Die CS-Gruppe war 1 Stunde pro Tag Rauch ausgesetzt. Mit Ausnahme der Kontrollgruppe wurden die EC1L- und EC2L-Gruppen zweimal täglich für jeweils 30 Minuten einem Aerosol ausgesetzt, die EC1H- und EC2H-Gruppen wurden viermal täglich für jeweils 30 Minuten einem Aerosol ausgesetzt. Die Gesamtexposition dauerte 10 Wochen, 5 Tage pro Woche. Rauch/Aerosol wurde auf die gleiche Weise wie bei der oben genannten Sammelmethode abgegeben.

Die Ejektionsfraktion (EF), die Verkürzungsfraktion des linken Ventrikels (FS), die linksventrikuläre Vorderwanddiastole (LVAWd), die linksventrikuläre Vorderwandsystole (LVAWs), die linksventrikuläre Hinterwanddiastole (LVPWd) und die linksventrikuläre Hinterwanddiastole Systole (LVPWs) von Mäusen wurden mit einem ultrahochauflösenden Ultraschallbildgebungssystem für Kleintiere erfasst.

Nach den Herzfunktionen wurden die Blutsauerstoffsättigung und die Herzfrequenz der Mäuse mit einem Starr-Pulsoximeter gemessen.

Nachdem der Blutsauerstoffindex des Tieres gemessen wurde, wurde das Tier mit 1 % Pentobarbital-Natrium (50 mg/kg) anästhesiert, die Brust- und Bauchhöhle wurden geöffnet. Nach der Blutentnahme wurde das Herz entfernt, das restliche Blut entnommen und gewogen und der Herzindex (Herzgewicht/Körpergewicht × 100 %) berechnet. Zur morphologischen Beurteilung wurde eine Masson-Färbung durch routinemäßige Fixierung in 4 %iger Paraformaldehydflüssigkeit durchgeführt.

Die Tiere wurden mit 1 % Pentobarbitalnatrium (50 mg/kg) anästhesiert und die Veränderungen der Mundschleimhaut wurden unter Kaltlichtquelle unter Bezugnahme auf den Sonis-Standardscore beobachtet. Die Bewertungskriterien waren wie folgt: 0 Punkte, normale Schleimhaut; 1 Markierung, Erythem und lokale Gefäßerweiterung; 2 Punkte, schweres Erythem und Gefäßdilatation mit punktförmiger Erosion und Abblätterung; 3 Punkte, ein oder mehrere Geschwüre, Geschwürfläche weniger als 25 %; 4 Punkte, ein oder mehrere Geschwüre, Geschwürfläche zwischen 25 und 50 %; und 5 Punkte, ein oder mehrere Geschwüre, Geschwürfläche größer als 50 %. Die beidseitige Mundschleimhaut des Tieres wurde mit einem Volumen von etwa 0,5 cm × 0,5 cm × 0,2 cm herausgeschnitten. Der Gewebeblock wurde abgeflacht und die ursprüngliche Form blieb so weit wie möglich erhalten. Es wurde darauf geachtet, das Gewebe einzuklemmen, um eine Gewebeverformung zu vermeiden, und die entfernte Schleimhaut wurde in 4%iger Paraformaldehydlösung fixiert.

Nach der Tötung der Mäuse wurde die Bauchhöhle geöffnet und Magen und Zwölffingerdarm herausgeschnitten. Eventuelle Speisereste wurden mit Kochsalzlösung gereinigt, dann in 4 %iger Paraformaldehydlösung fixiert und die histopathologischen Veränderungen durch Färben von Schnitten beobachtet.

Bei der Probenahme wurde die Leber entnommen und die Gallenblase abgeschnitten und gewogen, um den Leberindex (Lebergewicht/Körpergewicht × 100 %) zu berechnen. Das Lebergewebe desselben Teils wurde geschnitten und in 4%iger Paraformaldehydlösung fixiert. Nach dem Schneiden wurde die HE-Färbung verwendet, um die histopathologischen Veränderungen zu beobachten, und die Masson-Färbung wurde verwendet, um die Fibrose der Leberzellen zu beobachten.

Die linke Niere wurde gewogen und der Nierenindex (Nierengewicht/Körpergewicht × 100 %) berechnet. Die Nierenkapsel wurde entfernt und in 4%iger Paraformaldehydlösung fixiert. Nach dem Schneiden wurden histopathologische Veränderungen durch HE-Färbung und Fibrose durch Masson-Färbung beobachtet.

Herzgewebe wurde entnommen und sofort in flüssigem Stickstoff eingefroren. Jede Gruppe stellte drei biologische Replikate für die Proteomanalyse durch Lc-Bio Technologies (Hangzhou, China) zur Verfügung. Das Herzgewebe wurde verarbeitet (einschließlich Proteinextraktion, Denaturierung, Reduktion, Alkylierung, Trypsinverdauung und TMT-Markierung), und dann wurde das Peptid durch HPLC-MS/MS abgetrennt und die Daten wurden mit der MaxQuant Search Engine (v.1.5) analysiert. 2.8). Die Screening-Kriterien für die Analyse der differentiellen Expression waren Fold Change (FC) > 1,3 und P-Wert < 0,05. Die bioinformatische Analyse wurde mit den OmicStudio-Tools unter https://www.omicstudio.cn/tool36 durchgeführt. Die Funktion der identifizierten Proteine wurde anhand von Begriffen der Genontologie (GO) analysiert.

Für alle Experimente wurden 8 Mäuse pro Gruppe untersucht, sofern nicht anders angegeben. Mittelwerte ± SEM wurden berechnet und die statistische Analyse wurde mit GraphPad Prism Version 8.00 für Windows durchgeführt. Die Zähldaten wurden mit dem Kruskal-Wallis-Test und dem Mehrfachvergleichstest von Dunn analysiert. Die Messdaten wurden durch eine gewöhnliche einfaktorielle ANOVA mit Tukeys Mehrfachvergleichstest ermittelt und die statistische Signifikanz wurde auf P < 0,05 festgelegt.

Die Tierversuche wurden auf der Grundlage der Richtlinien für die Pflege und Verwendung von Tieren durchgeführt und vom Institutional Animal Care and Use Committee der Guangzhou Boji Medical Biotechnological Co., Ltd. genehmigt. Alle Methoden wurden in Übereinstimmung mit den ARRIVE-Richtlinien und -Vorschriften durchgeführt.

In vivo-Herzfunktion zeigten die Indizes EF, FS, LVAWd, LVAWs, LVPWd und LVPWs der Mäuse in jeder Gruppe keine Abnormalität und keinen signifikanten Unterschied (P > 0,05) (Suppl. Abb. S1). Im Vergleich zur Kontrollgruppe führte die 10-wöchige Exposition gegenüber EC und CS zu keinen signifikanten Veränderungen in der grundlegenden Morphologie und Funktion des Herzens (Suppl. Abb. S2). Wie in Abb. 1a gezeigt, nahm die Blutsauerstoffsättigung von EC1L, EC1H und EC2H im Vergleich zur Kontrollgruppe signifikant ab (P < 0,05), während sie in der CS-Gruppe stärker ausgeprägt war (P < 0,01). Im Vergleich zur CS-Gruppe stieg die Blutsauerstoffsättigung in allen EC-Gruppen mit statistischem Unterschied (P < 0,01). Im Vergleich zur Kontrollgruppe stieg die Herzfrequenz der Mäuse in den anderen fünf Gruppen unterschiedlich stark an. Unter ihnen stieg die Herzfrequenz in CS stärker an, es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied zwischen den EC-Gruppen (Abb. 1b). Dies deutet darauf hin, dass die CS-Exposition eher zu einer Abnahme der Blutsauerstoffsättigung führt und die physiologische Funktion des Kreislaufs beeinträchtigt als die EC-Exposition. Die Masson-Färbung des Herzens (Abb. 1c) zeigte, dass die Myokardfasern in jeder Gruppe ordnungsgemäß angeordnet waren, das Zytoplasma reichhaltig und gleichmäßig war und es keinen offensichtlichen Anstieg der Kollagenfasern gab. Im Vergleich zur Kontrolle stieg der Herzindex von EC und CS an, was am deutlichsten im CS zu erkennen war (Abb. 1d), und es gab keinen signifikanten Unterschied zwischen allen anderen Gruppen. Die Ergebnisse zeigten, dass eine 10-wöchige Exposition gegenüber EC und CS keine offensichtliche pathologische Schädigung des Herzens verursachte.

Auswirkungen von EC und CS auf (a) Blutsauerstoffsättigung (n = 7–8); (b) Herzfrequenz (n = 7–8); (c) pathologische Veränderungen im Herzen (Masson, × 100) und (d) Herzindex (n = 7–8) bei Mäusen. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. #P < 0,05, ##P < 0,01 vs. Kontrolle, *P < 0,05, **P < 0,01 vs. CS.

Nach 10-wöchiger Exposition wurden die Herzgewebe mittels Proteomik analysiert. Gemäß den Kriterien Fold Change (FC) > 1,3 und P-Wert < 0,05 wurden die unterschiedlich exprimierten Proteine gescreent. Darunter war die Expression von 14 Proteinen in der EC1L-Gruppe hochreguliert und 16 Proteinen herunterreguliert, in der EC1H-Gruppe waren 26 Proteine hochreguliert und 23 Proteine herunterreguliert, in der EC1H-Gruppe waren 15 Proteine hochreguliert und 12 In der EC2L-Gruppe wurden Proteine herunterreguliert, in der EC2H-Gruppe wurden 36 Proteine hochreguliert und 30 Proteine herunterreguliert, und in der CS-Gruppe wurden 22 Proteine hochreguliert und 25 Proteine herunterreguliert (Abb. 2a). ). Venn-Diagramme (Abb. 2b) zeigten, dass nur ein cysteinreiches Protein 2 (Crip2) in allen EC- und CS-Gruppen überlappte. Die Wärmekarte (Abb. 2c) zeigte, dass die häufigsten unterschiedlich exprimierten Proteine hauptsächlich Immunglobulin-schweres konstantes Gamma 2C (Ighg2c) und Crip2 zwischen EC1 und CS sowie NGG1-interagierendes Faktor 3-ähnliches 1 (Nif3l1), NHL-Wiederholungsprotein 2, waren (Nhlrc2) und Crip2 zwischen EC2 und CS. Obwohl die Expression von Ighg2c und Nif3l1 herunterreguliert und Nhlrc2 und Crip2 in allen Probengruppen hochreguliert waren, war der Trend der hochregulierten oder herunterregulierten Expression in der CS-Gruppe deutlicher, wenn auch ohne signifikanten Unterschied .

Analyse unterschiedlich exprimierter Proteine im Herzgewebe. (a) Das Vulkandiagramm wurde mit der durch Log2 transformierten Faltungsänderung als horizontaler Achse und dem Logarithmus des P-Werts (− Log10) als vertikaler Achse gezeichnet. Der rote Punkt repräsentiert die hochregulierten Proteine und der blaue Punkt repräsentiert die herunterregulierten Proteine. (b) Die ungefähre Beziehung zwischen unterschiedlich exprimierten Proteinen in EC und CS wurde mithilfe eines Venn-Diagramms dargestellt. (c) Heatmap, die die Expression häufig unterschiedlich exprimierter Proteine zeigt, wobei Rot eine Hochregulierung und Grün eine Herunterregulierung anzeigt.

Gene Ontology (GO) wendet statistische Analysen an, um die Beziehung zwischen Genen und ihren exprimierten Proteinen festzustellen. Basierend auf der eggNOG-Datenbank wurde GO mithilfe der Eggnog-Mapper-Software (v2.0) analysiert, um den biologischen Prozess (BP), die zelluläre Komponente (CC) und die molekulare Funktion (MF) unterschiedlich exprimierter Proteine anzureichern. Wie im Blasendiagramm (Abb. 3) gezeigt, konzentrierten sich die Differenzproteine in Bezug auf den Blutdruck hauptsächlich auf die Embryonenimplantation, die positive Regulierung der Zelltötung und die Regulierung der Leukozyten-vermittelten Zytotoxizität in der EC1L-Gruppe, wobei der Schwerpunkt auf der Zellvolumenhomöostase und der Reaktion auf Stickstoff lag Oxid- und Zellreaktion auf reaktiven Stickstoff in der EC1H-Gruppe, wobei der Schwerpunkt auf der Amidbiosynthese, der Ribosomenbiogenese und der Biogenese kleiner Ribosomenuntereinheiten in der EC2L-Gruppe und auf dem Metabolismus von folsäurehaltigen Verbindungen, der Amidbiosynthese und der Zellredoxhomöostase in der EC2H-Gruppe lag. Im Vergleich dazu konzentrierten sich die differenziellen Proteine in der CS-Gruppe hauptsächlich auf die negative Regulierung der Reaktion auf Koffein, Adenosintriphosphat (ATP) und den Ionentransport. Im Hinblick auf MF konzentrierten sich die differenziellen Proteine hauptsächlich auf die Bindung von β2-Mikroglobulin, T-Zell-Rezeptor und Tumor-Anomalie-Protein (TAP) in der EC1L-Gruppe, auf Kaliumkanäle, Protein-Dimer-Aktivität und T-Zell-Rezeptor-Bindung in der EC1H-Gruppe , auf die strukturellen Komponenten des Ribosoms und verbindet sich mit Purin-Ribonukleosidtriphosphat in der EC2L-Gruppe und auf die T-Zell-Rezeptorbindung, Adenosindiphosphat (ADP)-Bindung bzw. Adenosinmonophosphat (AMP)-Bindung in der EC2H-Gruppe. Im Gegensatz dazu konzentrierten sich die differenziellen Proteine hauptsächlich auf die Kalium-Transmembrantransporteraktivität, die Cystein-Endopeptidase-Aktivität und die Metallionenbindung in der CS-Gruppe. Zusammenfassend lässt sich sagen, dass die Differenzialproteine in den EC1L- und EC1H-Gruppen an der T-Zell-Rezeptorbindung und in den EC2L- und EC2H-Gruppen an der Biosynthese großer ribosomaler Untereinheiten und Amide angereichert waren.

GO-Anreicherungsanalyse von EC- und CS-Gruppen im Vergleich zur Kontrolle. Die Abszisse ist das Anreicherungsvielfache, die Ordinate ist der GO-Eintrag, die Kreisfarbe stellt die Anreicherungssignifikanz (P-Wert) dar und die Kreisgröße stellt die Anzahl der Differenzproteine in der Funktionsklasse dar.

Es wurden auch Vorhersagen zur subzellulären Strukturlokalisierung und Klassifizierungsstatistiken unterschiedlich exprimierter Proteine durchgeführt. Wie in Abb. 4a gezeigt, waren die unterschiedlich exprimierten Proteine in den EC1-Gruppen größtenteils im Zytoplasma und im Zellkern, in den EC2-Gruppen im Zytoplasma, in den Mitochondrien und im Zellkern und in der CS-Gruppe im Zytoplasma, in der extrazellulären Membran und in der Plasmamembran verteilt. Die COG-Annotation extrahiert die durch die getrennten und identifizierten Differenzialproteine annotierten GO-Elemente separat und stellt sie in ein Säulendiagramm dar, das die funktionelle Klassifizierung der Differenzialproteine vorhersagen kann. Sowohl bei EC als auch bei CS waren die meisten Proteine an Signaltransduktionsmechanismen, posttranslationaler Modifikation, Proteinumwandlung und Chaperonfunktion beteiligt (Abb. 4b).

Anreicherungsanalyse unterschiedlich exprimierter Proteine. (a) Unterschiedliche Proteine in jeder Gruppe wurden mithilfe der Wolfpsort-Software hinsichtlich ihrer subzellulären Lokalisierung vorhergesagt. Die Zahlen im Fächerdiagramm stellen die Anzahl der Differenzialproteine dar, und unterschiedliche Farben kennzeichnen die Klassifizierung der subzellulären Struktur und den Prozentsatz der Differenzialproteine. (b) Die COG/KOG-Funktionsklassifizierung unterschiedlich exprimierter Proteine wurde durch Datenbank-Matching-Analyse durchgeführt. Die Abszisse ist die COG/KOG-Funktionsklassifikation und die Ordinate die Proteinmenge.

Gemäß dem Sonis-Standard wurde die Mundschleimhaut der Tiere bewertet (Abb. 5a). Mit Ausnahme der Kontrollgruppe war die Mundschleimhaut der Mäuse in den Probengruppen abnormal und die Punktzahl stieg. Im Vergleich zur Kontrollgruppe wies die CS-Gruppe einen statistischen Unterschied auf (P < 0,01). Die Mundschleimhautwerte waren in den EC-Gruppen signifikant niedriger als in der CS-Gruppe (P < 0,01 oder P < 0,05). Histopathologische Veränderungen in der Mundschleimhaut wurden durch HE-Färbung beobachtet (Abb. 5b). Die Epithelstruktur der Mundschleimhaut der Kontrollgruppe war grundsätzlich normal, die Zellen waren geordnet angeordnet und es gab keine Teleangiektasien. In den EC-Gruppen war die Integrität des Mundschleimhautepithels etwas schlecht, es wurde gelegentlich dünner und es gab keine offensichtliche Teleangiektasie oder Stauung. Die Ergebnisse zeigten auch, dass die Integrität des Mundschleimhautepithels in der CS-Gruppe schlecht war, die Nagelmutation flach war und es keine offensichtliche Kapillardilatation oder -verstopfung gab. Diese Ergebnisse zeigten, dass Rauchen die Mundschleimhaut von Mäusen stimulierte und die durch CS verursachte Schädigung der Mundschleimhaut größer war als die durch EC verursachte. Zur Beobachtung des Magengewebes wurde HE-Färbung eingesetzt (Abb. 5c). Das Magenschleimhautepithel jeder Gruppe war im Wesentlichen intakt, mit guter Kontinuität und geordneter Anordnung der Drüsen. Die Struktur des Schleimhautgewebes war klar und es wurde kein signifikanter Unterschied festgestellt. Beim Zwölffingerdarm (Abb. 5d) waren die Darmzotten der normalen Kontrollmäuse grundsätzlich sauber und intakt, der zentrale Chylusgang war deutlich sichtbar und die Drüsenstruktur war normal. In den EC-Gruppen wurden gelegentlich leichte Ödeme und kurze Zotten beobachtet. In der CS-Gruppe wurden leichte bis mittelschwere Ödeme und eine Verkürzung der Zotten beobachtet. Es gab keine signifikanten Unterschiede zwischen allen Gruppen. Die Ergebnisse der HE-Färbung (Suppl. Abb. S3a) zeigten, dass die Leberzellen der Mäuse in jeder Gruppe radial verteilt, eng strukturiert und ordentlich angeordnet waren, mit klaren Umrissen und gefärbtem Zytoplasma. In jeder Gruppe wurden keine offensichtlichen abnormalen pathologischen Veränderungen beobachtet. Die Ergebnisse der Masson-Färbung (Suppl. Abb. S3b) zeigten, dass sich im Lebergewebe der Mäuse jeder Gruppe einige faserige Septen bildeten, die Läppchenstruktur vollständig war und die Kollagenfaserablagerung in allen Gruppen keinen signifikanten Unterschied aufwies. Es gab einen steigenden Trend beim Leberindex zwischen der EC- und der CS-Gruppe, es gab jedoch keinen signifikanten Unterschied (Suppl. Abb. S3c).

Auswirkungen von EC und CS auf (a) Mundschleimhaut-Score (n = 7–8); pathologische Veränderungen der (b) Mundschleimhaut (HE, × 400), (c) des Magens (HE, × 200) und (d) des Zwölffingerdarms (HE, × 200) bei Mäusen. Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. #P < 0,05, ##P < 0,01 vs. Kontrolle; *P < 0,05, **P < 0,01 vs. CS.

Die Ergebnisse der HE-Färbung (Abb. 6a) zeigten, dass die glomeruläre Struktur intakt war, die Größe und Morphologie der Nierentubuli nicht abnormal war, die Morphologie und Struktur des Nierengewebes nicht abnormal war und es keine offensichtliche Infiltration entzündlicher Zellen gab. Die Masson-Färbung zeigte, dass es keinen signifikanten Unterschied im blau gefärbten Kollagenfasergewebe und keine offensichtliche Anomalie bei Glomeruli und Nierenbläschen gab (Abb. 6b). Der Nierenindex (Abb. 6c) zeigte, dass der Nierenindex der CS-Gruppe im Vergleich zur Kontrollgruppe einen steigenden Trend aufwies und die CS-Gruppe am signifikantesten war (P < 0,05), es gab jedoch keinen statistischen Unterschied in der andere EG-Gruppen.

Pathologische Veränderungen in der Mäuseniere. (a) HE, × 200; (b) Masson, × 200; (c) Nierenindex (n = 7–8). Die Daten werden als Mittelwert ± SEM dargestellt. #P < 0,05 vs. Kontrolle.

Rauchen ist ein häufiger und wichtiger Risikofaktor für Herz-Kreislauf-Erkrankungen, die weltweit die häufigste Ursache für vorzeitigen Tod sind37. Die Sauerstoffsättigung des Blutes ist ein wichtiges Merkmal, das die Funktion des Atmungssystems und des Kreislaufsystems widerspiegelt, sowie ein wichtiger physiologischer Parameter zur Frühwarnung vor Herz-Kreislauf-Erkrankungen38.

In dieser Studie wurde festgestellt, dass die CS-Exposition die Blutsauerstoffsättigung von Mäusen signifikant verringerte und es signifikante Unterschiede zwischen der CS-Gruppe und den EC-Gruppen gab. Einerseits erzeugt CS im Verbrennungsprozess Kohlenmonoxid, das die Verbindung von Sauerstoff und Hämoglobin zerstört und den Transport und die Versorgung mit Sauerstoff beeinträchtigt. Andererseits verringerte CS die Ventilationsfunktion der Lunge erheblich und verringerte schließlich die Sauerstoffsättigung des Blutes39. Eine Studie, die die Auswirkungen des E-Zigaretten-Konsums auf Arteriosklerose bei Rauchern untersuchte, zeigte keine Veränderungen der Steifheit oder Reflexe und keinen signifikanten Anstieg des systolischen Blutdrucks, des diastolischen Blutdrucks oder der Herzfrequenz40. Olfert et al.41 zeigten, dass eine langfristige Exposition gegenüber EC, selbst in relativ geringen Mengen, die Arteriensteifheit deutlich erhöhen kann. Daher sollte die mögliche Rolle der Langzeiteffekte von EC und CS bei der Entwicklung von Herz-Kreislauf-Erkrankungen weiter untersucht werden.

Wir haben die Proteomikanalyse eingesetzt, um den Mechanismus physiologischer und pathologischer Veränderungen im Herz-Kreislauf-System von Mäusen unter verschiedenen Rauch-/Aerosol-Expositionsbedingungen aufzuklären. Frühere Studien haben über die Wirkung von EC und CS auf Lungenproben von Mäusen durch Proteomikanalyse berichtet42, es liegen jedoch nur wenige Berichte über die Proteomikanalyse von Herzproben vor. Daher wurden hier die Auswirkungen von EC und CS auf das Herz durch Proteomanalyse von Herzgewebe bei Mäusen untersucht. In dieser Studie lag der Expressionstrend der EC-Gruppen unter den häufig unterschiedlich exprimierten Proteinen im Vergleich zur CS-Gruppe näher an dem der Kontrollgruppe, und die CS-Gruppe wies eine größere Bandbreite an Veränderungen mit offensichtlicheren biologischen Auswirkungen auf. Die unterschiedlich exprimierten Proteine waren hauptsächlich im Zytoplasma und an anderen Stellen in den EC- und CS-Gruppen verteilt. Sie übten ihre biologischen Wirkungen aus, indem sie den Signaltransduktionsmechanismus und biologische Funktionen wie posttranslationale Modifikation, Proteinumwandlung und Chaperonfunktion veränderten. In der Zwischenzeit haben wir das gemeinsame Differenzprotein Crip2 (hochregulierte Expression) zwischen EC- und CS-Gruppen gefunden. Crip2 ist ein Mitglied der LIM-Domänenproteinfamilie, die zur cysteinreichen Darmproteinfamilie I gehört und zwischen einer und drei LIM-Domänen enthält. Die Crip2-Expression wurde in sich entwickelnden Herzendothelzellen und erwachsenen Herzen nachgewiesen und als kardiovaskulärer Marker identifiziert, der eine wichtige Rolle bei der Regulierung der Angiogenese spielt43. Daher kann Crip2 die Auswirkungen der Exposition auf das Herz und das Herz-Kreislauf-System vermitteln, indem es relevante Signalwege bei Mäusen aktiviert, die EC und CS ausgesetzt sind, und sein spezifischer Mechanismus muss weiter untersucht werden.

Darüber hinaus verursachten sowohl die EC- als auch die CS-Exposition eine gewisse Schädigung des Magen-Darm-Systems von Mäusen, und CS wies eine stärkere Schädigung der Mundhöhle auf. Dies steht im Einklang mit früheren Untersuchungen, die darauf hindeuten, dass CS und seine chemischen Bestandteile die Geschwürbildung verschlimmern können44. Studien haben ergeben, dass Raucher ein fast doppelt so hohes Risiko haben, an Magengeschwüren zu erkranken wie Nichtraucher45. Klinischen Beobachtungen zufolge haben Raucher ein höheres Risiko für Magen-Darm-Erkrankungen und sind schwieriger zu heilen als Nichtraucher46,47. Ebenso beeinträchtigt Rauchen die Schutzmechanismen der gastroduodenalen Schleimhaut, erhöht das Risiko einer Infektion mit Helicobacter pylori und kann dazu führen, dass schädlicher Zwölffingerdarminhalt in den Magen zurückfließt, was sich negativ auf das Magen-Darm-System auswirkt48.

Es wird allgemein angenommen, dass Lebererkrankungen mit Fettleibigkeit und Alkoholkonsum zusammenhängen. Obwohl die inhalierten Tabaksubstanzen nach dem Rauchen zunächst in der Leber verstoffwechselt werden, haben Hepatologen rauchbedingten Erkrankungen traditionell wenig Aufmerksamkeit geschenkt49. Ungefähr 40 % der Patienten mit Lebererkrankungen haben in der Vergangenheit geraucht. Klinische Beweise zeigen, dass Rauchen einen negativen Einfluss auf die Inzidenzrate von Fettleber, das Fortschreiten der Leberfibrose, die Entwicklung von Leberkrebs und die Prognose von Patienten mit fortgeschrittener Lebererkrankung hat50. Hier wurden die subchronischen toxischen Wirkungen der EC- und CS-Exposition auf die Leber untersucht. Obwohl es keinen signifikanten Einfluss auf die pathologischen Veränderungen in der Mäuseleber gab, führte das Rauchen zu einem Anstieg des Leberindex. Der Zusammenhang zwischen Rauchen und chronischer Lebererkrankung bedarf einer weiteren Untersuchung. Viele Studien haben gezeigt, dass ein Zusammenhang zwischen Rauchen und chronischer Nierenerkrankung besteht. CS könnte oxidativen Stress beschleunigen und die Produktion reaktiver Sauerstoffspezies erhöhen, um eine chronische Nierenerkrankung auszulösen51,52. In dieser Studie wurden auch die Auswirkungen der EC- und CS-Exposition auf die Nieren von Mäusen untersucht, und die Wirkung von CS auf den Nierenindex war größer als die von EC. Obwohl es keinen signifikanten Unterschied in der Nierenschädigung gab, die durch EC-Exposition bei unterschiedlichen Nikotinkonzentrationen verursacht wurde, scheint es notwendig zu sein, den Mechanismus der durch Rauchen verursachten Nierentoxizität durch eine weitere Verlängerung der Expositionszeit zu beobachten.

Nikotin ist der Hauptbestandteil von Raucherprodukten und kann über verschiedene Wege aufgenommen werden, unter anderem über die Mundschleimhaut, die Lunge, die Haut oder den Darm53. Die Nikotinkonzentration variiert in den meisten E-Liquids zwischen 0 und 36,6 mg/ml54. Leider ist die Forschung zu den Nikotineffekten von E-Zigaretten begrenzt und umstritten. Studien bestätigen, dass die kardiovaskulären Wirkungen von Nikotin offenbar von der Dosis und der Verteilungsdynamik abhängen55,56. Die in dieser Studie konzipierten Hochdosis- und Niedrigdosisgruppen zeigten nach 10-wöchiger Exposition keinen signifikanten Unterschied, und weitere Dosisänderungen könnten erforderlich sein, um die Auswirkungen unterschiedlicher Nikotindosen auf das Herz-Kreislauf- und Magen-Darm-System zu untersuchen.

Die Verwendung von E-Zigaretten war in dieser Studie mit milderen pathologischen Veränderungen verbunden als die Verwendung von CS, was mit früheren Studien übereinstimmt, dass E-Zigaretten nicht als völlig sicher angesehen werden können57,58. Um den vielfältigen Bedürfnissen der Raucher gerecht zu werden, hat EC verschiedene Geschmacksrichtungen entwickelt. Derzeit konzentrieren sich die meisten Studien, die die Auswirkungen von E-Zigaretten auf verschiedene biologische Systeme untersuchen, auf Nikotin in E-Liquids und vernachlässigen den Geschmack als potenzielle toxikologische Variable. Die Geschmackskomponenten in verschiedenen EC-Aerosolen unterscheiden sich deutlich.

Obwohl diese Inhaltsstoffe bei oraler Einnahme als sicher gelten, besteht immer noch erhebliche Unsicherheit über die Risiken bei Einnahme durch Inhalation. Daher mussten die potenziellen Risiken kardiovaskulärer und gastrointestinaler Auswirkungen von E-Zigaretten mit unterschiedlichen Geschmacksrichtungen weiter untersucht werden. Einige Studien haben gezeigt, dass einige Aromastoffe in E-Zigaretten Zytotoxizität hervorrufen können59, es gibt jedoch auch Berichte, dass Aromastoffe keinen signifikanten Einfluss auf Zytotoxizität und Genotoxizität haben60. Die vorläufigen Tests in dieser Studie zeigten, dass zwischen den beiden Aroma-ECs keine signifikanten Veränderungen beobachtet wurden, was möglicherweise etwas mit der chemischen Zusammensetzung der im E-Liquid verwendeten Aromen zu tun hat und einer weiteren Klärung bedarf.

Allerdings sollten die potenzielle Toxizität und die langfristigen Auswirkungen von EC und CS auf das Herz-Kreislauf- und Magen-Darm-System aufgrund der begrenzten Versuchsdauer weiter untersucht werden. In der Zwischenzeit sind weitere klinische Studien erforderlich, um die Ergebnisse des Tiermodells zu überprüfen und schließlich die Sicherheit und Wirksamkeit von E-Zigaretten für den menschlichen Verzehr zu bestimmen.

In dieser Studie wurden die möglichen Auswirkungen auf das Herz-Kreislauf-, Magen-Darm- und Nierensystem bei Mäusen nach Exposition gegenüber den Aerosolen von vier E-Zigaretten-Gruppen mit zwei verschiedenen Geschmacksrichtungen und zwei Nikotindosen zusammen mit CS untersucht. Die Ergebnisse zeigten, dass sowohl EC als auch CS die Sauerstoffsättigung im Blut verringerten und CS schädlicher zu sein scheint. Das unterschiedlich exprimierte Protein Crip2 von EC und CS kann die Auswirkungen des Rauchens auf das Herz und das Herz-Kreislauf-System durch die Aktivierung relevanter Signalwege vermitteln, und sein spezifischer Mechanismus muss weiter untersucht werden. Darüber hinaus verursachten sowohl die EC- als auch die CS-Exposition bestimmte Schäden am Magen-Darm-Trakt von Mäusen, und CS wirkte schädlicher auf die Mundhöhle als EC. In allen Gruppen waren die Schäden an Magen und Zwölffingerdarm gering und es gab keine offensichtlichen pathologischen Veränderungen an Leber und Niere.

Alle während dieser Studie generierten oder analysierten Daten sind in diesem veröffentlichten Artikel [und seinen ergänzenden Informationsdateien] enthalten.

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Referenzen herunterladen

Die Autoren danken der School of Pharmaceutical Sciences, der Sun Yat-Sen University und Shenzhen RELX Tech. Co., Ltd. für die Unterstützung dieser Arbeit.

Diese Forschung wurde vom National Engineering and Technology Research Center for New Drug Druggability Evaluation (Seed Program of Guangdong Province, 2017B090903004) finanziert.

Abteilung für Pharmakologie und Toxikologie, Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften, Sun Yat-Sen-Universität, Guangzhou, 510006, Guangdong, China

Aijing Xu, Wanchun Yang, Guodong Feng, Min Li, Peiqing Liu und Jianwen Chen

Nationales und lokales gemeinsames technisches Labor für Arzneimittelfähigkeit und Bewertung neuer Arzneimittel, Guangdong Ingenieurlabor für Arzneimittelfähigkeit und Bewertung neuer Arzneimittel, Fakultät für Pharmazeutische Wissenschaften, Sun Yat-Sen-Universität, Guangzhou, 510006, China

Min Li, Peiqing Liu und Jianwen Chen

RELX Science Center, Shenzhen RELX Tech. Co., Ltd., Shenzhen, 518101, China

Kun Duan, Zehong Wu und Xingtao Jiang

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JC und ML haben die Experimente entworfen. WY und GF führten die Laborexperimente durch. AX und WY analysierten die Daten, interpretierten die Ergebnisse, erstellten Zahlen und verfassten das Manuskript. KD, ZW und XJ haben das Manuskript überarbeitet. PL steuerte die Reagenzien, Materialien und Analyseplattformen bei. Alle Autoren haben die veröffentlichte Version des Manuskripts gelesen und ihr zugestimmt.

Korrespondenz mit Peiqing Liu oder Jianwen Chen.

Die Autoren geben an, dass keine Interessenkonflikte bestehen.

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Nachdrucke und Genehmigungen

Xu, A., Duan, K., Yang, W. et al. Die toxischen Wirkungen von elektronischem Zigarettenaerosol und Zigarettenrauch auf das Herz-Kreislauf-, Magen-Darm- und Nierensystem bei Mäusen. Sci Rep 13, 12366 (2023). https://doi.org/10.1038/s41598-023-39201-7

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Eingegangen: 05. Mai 2023

Angenommen: 21. Juli 2023

Veröffentlicht: 31. Juli 2023

DOI: https://doi.org/10.1038/s41598-023-39201-7

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